探析地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究姓名：郝红勋申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20030301中文摘要地塞米松磷酸钠是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药物，在临床上有十分广泛的应用。目前，国内生产的地塞米松磷酸钠与国外同类产品相比。在粒度、纯度及结晶过程的收率等方面都存在着一定的差距。在地塞米松磷酸钠的生产中，结晶单元是决定产品最终质量的关键步骤。因此，本论文对地塞米松磷酸钠结晶过程以及晶体结构与晶习进行了系统的理论分析和实验研究。晶体产品的晶习是用户考虑的一个重要指标，结晶过程的外部物理化学环境

2、和晶体分子结构是品习的两个主要影响因素。本文应用扫描电子显微镜观察对结晶方法和结晶过程中其它环境条件对地塞米松磷酸钠产品晶习的影响情况进行了研究，并利用耦合结晶新工艺制备得到了晶形完整的晶体产品：利用x．射线粉末衍射仪搜集了地塞米松磷酸钠晶体的衍射数据，用TREOR90指标化程序计算得到了地塞米松磷酸钠晶体的晶胞参数及其所属的空间群：用分子设计软件。Cerius2根据BFDIt规则研究了地塞米松磷酸钠在真空条件下的理论预测晶习。结晶热力学决定了结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。本文应用激光法测定了地塞米松磷酸钠在各种溶剂中

3、的溶解度并考察了温度、pH和溶剂配比对溶解度的影响情况：预l量了地塞米松磷酸钠在不同溶剂体系中的结晶介稳区和诱导期}根螺经典成核理论利用诱导期数据估算了地塞米松磷酸钠固液表面张力并进而利用表面张力的估算值对晶钵生长过程的机理进行了讨论；利用p爿法测定了原料地塞米松磷酸酯的电离常数，-一并研究了其温度效应和溶剂效应；根据测得的地塞米松磷酸酯的电离常数研究了地塞米松磷酸钠在溶液中的离子平衡和反应终点。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文对地塞米松磷酸钠结晶过程进行了理论分析，根据不同结晶过程的特点同时结合过程的可操

4、作性分别利用连续稳态法在连续稳态MSMPR结晶器和间歇动态法在间歇结晶器中对反应结晶和溶析结晶动力学进行了实验测定；确定了反应结晶和溶析结晶过程中晶体成核和生长速率方程。在热力学和动力学研究的基础上，以粒数密度衡算方程和质量衡算方程为基础，建立了地塞米松磷酸钠耦合结晶过程的数学模型，并利用数值方法对模型进行模拟求解。以模型计算与实验考察相结合的方式研究了结晶方法、温度、搅拌转速、加料流率及品种对地塞米松磷酸钠晶体产品的粒度分布和质量的影响，提出了耦合结晶的新工艺，并最终确定了经验优化操作时问表。在上述研究的基础h实施了新工艺

5、的工业放大，产品的各项指标均达到国际水平。本文所做的以}：所有研究工作经查新尚未见文献报道关键词：地塞米松磷酸钠；晶习；耦合结晶；结晶热力学；结晶动力学；过程模型ABSTRACTAsonekindofimportantdragsofardrenalcortexhormone，dexamethasonesodiumphosphate(DSP)iswidelyusedinclinicalapplication．Uptonow,home—madeDSPisnotasgoodasthoseoverseasproductsinterm

6、sofitspurityandsizedistributionetc．InindustrialmanufactureofDSP,crystallizationiSoneofthemostimportantprocessesthatdecidetheproductquality．Therefore，inordertoimprovethequalityofDSP,asystematicresearch0nthecrystallizationprocessofitwasdoneindetails．％TheeffeCtSofcrys

7、tallizationmethodandotherfactorssuchastemperaturej墨ndsolventoncrystal．habitofDSPwereinvestigatedbySEManalysis．ItWasfoundth髓：thecrystalhabitgottenbythenewcouplingcrystallizationmethodisbetterthanothers．ThediffractiondataforDSPcrystalWaScollectedbyX·raydiffractiontec

8、hnique．UsingtheindexingprogramnamedTREOR90，theunitcellparametersandspacegroupforDSPwereobtainedbytheindexingofitsdifiractiondata．Usingthesoftware