基于氨溴素的合成

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1、浙江大学博士学位论文氨溴素的合成姓名：杨健申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：吴兆立2000.2.1塑堡奎兰!圭兰竺丝奎——摘要氨溴素是新型的祛痰药，关于其合成的文献报道很多，本文选择以反式对氨基环己醇和3，5．二溴．2-氨基苄氯为原料，经缩合反应制得氨溴素这一合成路线。、反式对氨基环己醇的制备是采用由对乙酰氨基苯酚经催化加氢，制得顺反混合的对乙酰氨基环己醇，然后采用结晶法分离顺反异构体，所得的反式对乙酰氨基环己醇经水解、提纯，得到反式对氨基环己醇。对该工艺路线进行了大量的实验工作，选择出优于原

2、文献的实验条件，特别是在顺反异构体的分离方面，将分离顺反异构体的结晶溶剂由单一的丙酮改为丙酮、水、乙醇的三元混合体系，可使原文献的结晶次数由9次降低到2～3次，使结晶收率大大提高，由原文献的25％提高至42％左右。在水解产物的分离方面，对比间歇萃取，连续萃取，浓缩后连续萃取三种方法，选择浓缩连续萃取作为分离手段，不仅提高了反应的收率，而且大大缩短了工时，比原文献有很大的改进。在反式对氨基环己醇的分离方面，采用二氯甲烷和氯仿的混合溶剂，提高了产物的纯度，比原文献的氯仿结晶收率更高。除此以外还提出了新的分

3、离顺反异构体的路线一一生成异丙叉的化学法，完成了该路线的合成，比较了两种路线的优缺点，并选择结晶法分离的路线作为工业路线，进行了工业放大。对于结晶分离得到的产品废弃物顺式对乙酰氨基环己醇的回收利用，不仅降低了反应成本，同时也减少了对环境的污染，因此这部分顺式对乙酰氨基环己醇的回收也是本课题的一项重要工作。经过大量的实验，成功地采用化学法及催化法将顺式对乙酰氨基环己醇进行部分转位，使得顺式对乙酰氨基环己醇得以回收利用，填补了该项研究的国内空白。比较了化学法及催化法的优缺点，选择催化法作为工业放大路线，对

4、该步反应的催化剂制备及性能选择作了大量的实验，选择出最佳的工艺条件，使顺式对乙酰氨基环己醇的回收得以顺利的工业化。对中间体3，5．二溴．2．氨基苄氯通过实验完成该化合物的合成浙江大学博士学位论文及工艺优化，选择邻氨基苯甲酸为起始原料，经酯化、溴化、还原、氯取代，制得3，5．二溴．2．氨基苄氯。在3，5-二溴一2-氨基苄醇的合成中，成功的利用硼氢化钾替代了原文献的氢化铝锂，降低了反应成本，减少操作难度，使该工艺更易工业化。缩合反应是在反式对氨基环己醇和3。5．二溴-2-氨基苄氯之间进行，由于氨基及羟基的

5、活泼性，反式对氨基环己醇的羟基成功地通过形成盐酸盐及酯化进行保护，用保护后的反式对氨基环己醇和3,5．二溴．2．氨基苄氯进行缩合、水解、盐酸化，得到反．4-【【(2-氨基)．3，5．二溴苯甲基】氨基】环己醇盐酸盐。该工艺路线较原文献有许多改进，特别是结晶母液乙酰氨基环己醇的催化转位，在没有文献报道的情况下，成功的采用RaneyNi进行转位，使反式对氨基环己醇的合成能得以顺利的工业化。彳Ambroxoi，beinganewdrug，therearemanyreportsofitssynthesis，an

6、ewpracticalandcommercialwayofcondensationwith4-transaminocyciohexanoland3,5·-dibromo·-2-·aminobenzylchloridehasbeenreportedinthedissertation．．4-transaminocyclohexanol，asaintermediateofambroxolhasbeenmadefrom4-acetylaminophenolafterthereactionofhydrogena

7、tionwiththecatalystRaney-Ni，theproductofthisreactionisthemixtureof4一trans／cisacetylaminocyclohexanol，thepure4-transaminocyclohexanolcallbeobtainedaftercrystallization，hydrolysis，andpurification．Therearemanyexperimentsofreactionconditionbeingmade，manyimp

8、rovementshavebeenusedtoimprovetheyieldofthereaction，suchasthesolventofthecrystallizationhasbeenchangedfromacetonetothemixtureofacetone．alcoholandwaterast}leratio38：8：1,whichmadethe9timesofcrystallizationdecreaseto2-3times，andthey