肝豆状核变性遗传和致病机制研究

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1、中图分类号UDCR742．46lO博士学位论文学校代码j堕3三肝豆状核变性遗传和致病机制研究GeneticandpathogenicmechanismstudyofWilson’S1●disease作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：论文答辩日期邳．了!玑谷绍娟临床医学神经病学湘雅三医院邓吴教授答辩委员会主席中南大学2013年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使

2、用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：型L年』月堕日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：导师签名三￡差日期：堕年三月兰日导师签名：i全日期：堕年土月兰日肝豆状核变性家翮TPTB基因突变筛查和单体型分析

3、摘要目的：1．检测2010年9月至2012年12月间中南大学湘雅三医院就诊的9个中国汉族肝豆状核变一l生(Wilson’Sdisease，wo)患者及家系的ATP7B基因突变类型及突变频率，并进行单体型分析。2．分析肝豆状核变性患者临床特点，鉴定基因型和表型之间的关系。方法：应用聚合酶链式反应(PolymeraseChainReaction，PCR)矛I]基因测序法，检测9个肝豆状核变性患者、部分家系成员及正常对照的ATP7B基因突变情况。结果：1．9个WD家系中发现1个纯合子ATP7B基因突变家系和8个复合杂合子ATP7B基因突变家系。总共有11种突变类型，包括1个无义突

4、变(P．Serl05X)、1个移码突变(c．1708．1G>C)并119个错义突变(p．Ar9778Leu、p．Pr0840Leu、P．Ala874Pro、p．Thr888Pro、p．Thr935Met、p．Pr0992Leu、p．Asp1047Val、p．Ile148Thr和p．Glull73Lys)，但9例WD患者中未发现新突变。同时在ATP7B基因突变检测过程中发现有8种多态，包括p．Ile390Val、P．Ser406Ala、p．Val456Leu、P．Leu770Leu、p．Ar9832Lys、p．Ar9952Lys，p．Vall140Ala和IVSl8+6T／C

5、。2．共同疾病单体型分析结果发现M1841家系和M4056家系存在共同疾病单体型；M1841家系、M1856家系、M4061家系、M4062家系和M4174家系存在共同疾病单体型；M1807家系和M1856家系存在共同疾病单体型。联合前期试验结果，提示湖南地区WD家系可能存在奠基者效应。3．9个家系ATP7B基因突变检测所发现的11种突变类型中，P．Ala874Pro和p．Thr888Pro两个突变均位于11号外显子中；p．Ilel148Thr和p．Glul173Lys两个突变均位于16号外显子中。2例患者均存在外显子8的P．Ar9778Leu突变，5例患者均存在外显子13

6、的P．Pr0992Leu突变，2例患者均存在外显子16的p．Ilel148Thr突变，基因突变频率分别为11．1％，27．8％和16．7％。因此，我们认为外显子8、11、13和16可作为肝豆状核变性的优先筛查区域。4．9例WD患者的临床分析结果显示6例脑型患者发病年龄为20．7+10．9，而3例肝型患者发病年龄为22．7+15．3，肝型患者的发病年龄相比于脑型患者无明显下降(p>O．05)。脑型患者至我院就诊时均合并肝脏症状，均有锥体外系症状，占100％(6／6)。肝硬化、II脾大、腹水和黄疸为WD患者常见肝脏症状。所有患者中均发现K．F环和血清铜蓝蛋白(serumceru

7、loplasmin，CP)降低(