维康颗粒对肿瘤相关性疲劳小鼠的影响及机制研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文维康颗粒对肿瘤相关性疲劳小鼠的影响及机制研究TheInfluenceandMechanismofWeikangGrainsonCancerRelatedFatigueinMice课题来源：广东省科技计划学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院欧阳明子罗仁教授中西医结合临床学术型博士中医药学院2013年4月7日广州博士学位论文维康颗粒对肿瘤相关性疲劳小鼠的影响及机制研究博士研究生：欧阳明子指导教师：罗仁教授摘要背景近年来，随着乳腺癌的诊疗技术的进步以及人们自我保健意识的加强，乳腺癌患者的死亡率正逐渐下降，生活中经历过或正在经历乳腺

2、癌的人们越来越多。肿瘤相关性疲劳(cancerrelatedfatigue，CRF)的产生与癌症或癌症的治疗相关，并且干扰患者正常生活，极大地影响了癌症患者的生活质量。因此，如何提高这部分日益增多的人群的生活质量就变得十分重要。目前，CRF越来越引起国内外学者的关注，但CRF发生的病理生理学机制仍然不是很清楚。现代西医学临床上仍缺乏有效的干预手段，这为中医药干预CRF提供了展示的机遇。CRF的治疗要立足于肿瘤疾病本身，中医认为正气不足是肿瘤发生的内在根本原因，气血阴阳失衡、脏腑功能紊乱是它的病理基础，其基本病理变化除正气亏虚外，更有气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒等相互纠结，

3、日久积滞而成有形之肿块。CRF是在肿瘤的基础上形成的。因此，可认为CRF是一种病因明确，治疗多变，以虚损为主，夹有实邪的病证，病理属性总属本虚标实；正气不足，毒瘀内存为其基本病机。因此中医药干预CRF在尽可能消除疲劳相关原因之外，还应强调中医的扶正与祛邪相辅相成，辨证论治，重视整体调节，立足于补养脾肾，行气祛瘀。中医理论指出：“脾为后天之本，气血生化之源，主肌肉四肢”、“肝藏血，肝主筋，为罢极之本”、“肾为先天之本，生命之根，主骨生髓，为作强之官，伎巧出焉”。故认为疲劳与中医肺、脾、肝、肾中文摘要功能失调密切相关。在此理论基础上，本课题组研制出防治疲劳的中药复方一一维康颗

4、粒，从肺、脾、肝、肾着手，具有滋补肝肾、健脾润肺、益气养阴之功效，从而通过多种途径改善疲劳，提高人的生活质量。因此，本论文从主补肝脾。肾，兼以理气祛瘀着手，选择维康颗粒，用其在乳腺癌小鼠模型上进行干预CRF的相关实验研究，以期为临床运用维康颗粒干预CRF提供实验依据，并揭示其作用机制。目的通过建立乳腺癌小鼠CRF模型，评价自制中药复方维康颗粒对由肿瘤本身及肿瘤化疗所引起的乳腺癌小鼠CRF的作用，并明确中药复方维康颗粒缓解CRF的代谢组学机制及缓解化疗引起的相关性疲劳的基因组学机制。方法1．维康颗粒缓解CRF的代谢组学机制：实验前，将所有雌性BALB／c小鼠置于游泳箱适应性

5、游泳训练2天，5min／天，水温25℃±1℃。剔除游泳时间过长和过短的小鼠以及过于兴奋和过于安静的小鼠。然后，随机抽取10只小鼠作为正常对照(NS，po，20ml／kg，qd)组，剩余小鼠为待制备乳腺癌小鼠CRF模型组。将1X105cells／ml的4T1乳腺癌细胞接种于小鼠右侧腹壁第4对乳房脂肪垫区域的皮下，制备乳腺癌小鼠CRF模型。当瘤块长到50mm3’100mm3(接种后第7天)的时候，按瘤体积随机分为4组，每组10只，分别为肿瘤对照(NS，po，20ml／kg，qd)组、紫杉醇(PTX，ip，10mg／kg，q2d)组、维康颗粒(WKKL，po，6g／kg，qd)

6、组、维康颗粒+紫杉醇(WKKL，po，6g／kg，qd；PTX，ip，10mg／kg，q2d)组。上述5组小鼠分别进行以下几个方面的实验：(1)维康颗粒对荷瘤小鼠的一般情况的影响：观察实验过程中各组小鼠的体重、精神状态、活动情况、饮食以及皮毛外观变化。每周对上述小鼠的一般博士学位论文情况进行一次评价。(2)维康颗粒对荷瘤小鼠的行为学影响：给药的第12天对所有小鼠进行旷场实验。主要观察小鼠在实验箱内的总运动距离、外周格运动距离、中央格运动距离、理毛次数、大便粒数、爬壁次数。于末次给药后30min，观察小鼠6min内的悬尾不动时间。(3)维康颗粒的对荷瘤小鼠的生存时间的影响：

7、末次药后，不再给予任何干预措施，动态观察荷瘤小鼠生存时间，并计算各组小鼠的中位生存时间、平均生存时间及生命延长率。(4)维康颗粒对荷瘤小鼠的抗疲劳作用：于开始给药前、给药后的第10天、第20天，用7％体重的铅坠系于小鼠尾部，将小鼠放入水温25。C±l℃的游泳箱中进行力竭游泳测试，并记录力竭游泳时间。(5)维康颗粒对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用：另取上述4组荷瘤小鼠，各组小鼠自接受治疗开始，每3天测量肿瘤体积。在末次给药1小时后，摘眼球采血，分离血浆，置-80℃保存，用于代谢组学研究。并剥离瘤块并称重，计算抑瘤率。(6)维康颗粒对