ercc1基因多态性与卵巢上皮性癌患者铂类化疗敏感性及预后关系的研究

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1、目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4研究论文ERCCl基因多态性与卵巢上皮性癌患者铂类化疗敏感性及预后关系的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．8刖吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．15附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．25讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32综述ERCCl基因与卵巢癌铂类耐药相关性的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯36致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．50个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．51中文摘要ERCC1基因多态性与卵巢上皮性癌患者铂类化疗敏感性及预后关系的研究摘要目的：卵巢癌是妇女生殖道常

3、见的恶性肿瘤之一，其中90％是上皮性的卵巢癌。由于其缺乏早期的临床症状，大约有70％的卵巢癌患者发现时已为晚期，因此卵巢癌患者的5年生存率徘徊在30％左右。目前以铂类为基础的联合化疗成为卵巢癌肿瘤细胞减灭术后的一线治疗方案，尽管不断优化手术方式，卵巢癌患者的5年生存率仍无明显提高，其中铂类化疗耐药成为治疗上皮性卵巢癌患者的主要障碍。DNA损伤修复能力的改变是铂类耐药的重要分子基础。DNA损伤修复能力的差异可能导致上皮性卵巢癌患者对铂类化疗的敏感性不同。核苷酸切除修复(nucleotide．excisionrepair，NER)通路被认为是机体内修复DNA损伤的

4、最主要途径，切除修复交叉互补基因1(excisionrepaircross·complementin91，ERCCl)是NER通路的重要基因，其编码的蛋白与XPF(XerodermapigmentgroupF)蛋白形成异源二聚体，在NER初期发挥DNA损伤识别功能，·后期表现5’核酸内切酶活性，共同行使损害部位57端切除的功能，所以ERCCl蛋白被认为是NER修复途径中的关键蛋白。因此ERCCl与卵巢癌患者铂类化疗敏感性的关系备受关注。本研究旨在探讨ERCCl基因上的标签单核苷酸多态性(tagsinglenucleotidepolymorphism，tagSN

5、P)与上皮性卵巢癌患者铂类化疗预后的关系·方法：通过Haploview软件筛选出ERCCl基因的6个(rsll615、rs3212986、rs735482、rs3212955、rsl2610134、rs3212958)tagSNPs。采用Snapshot法检测220例上皮性卵巢癌患者ERCCl基因的6个tagSNPs的基因型频率分布的情况。所有患者经过三年的随访，判定患者临床预后的指标包括患者对铂类化疗的敏感性，疾病无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)。统计学处理：数据统计分析采用SPSS13．0版软件包(SPSSCompany，Chicago，Illi

6、nois，USA)进行：患者的临床特征与疾病复发及死亡的关联采用磐检验；Logisticregression计算相对风险度的比值比(OR)及其中文摘要95％CI；生存分析采用Kaplan-Meier方法行log-rank检验；Cox比例风险回归模型分析ERCCl基因tagSNP与患者的PFS和OS之间的关联，计算HR及95％CI。以P<0．05为差异有统计学意义。结果：1患者的临床特征与疾病复发及死亡的关系：统计学分析显示，患者确诊时年龄、临床分期、组织学分级、残余病灶大小与上皮性卵巢癌患者的疾病复发及死亡明显相关。确诊时年龄>／50岁、临床分期为晚期、手术残

7、余病灶≥lcm的患者复发和死亡的风险明显增加(氏O．01)，组织学分级为低分化的患者复发风险增加(P=-O．04)。病理类型与患者的疾病复发及死亡无关(P>O．05)。2ERCCl基因多态性与上皮性卵巢癌患者铂类化疗敏感性的关系：220例上皮性卵巢癌患者初始治疗铂类敏感者147(66．8％)例，不敏感者73(33．2％)例。ERCCIrsI1615C／T多态的C／C、C／T、T厂r三种基因型频率分布在铂类化疗敏感组和不敏感组分别为：53．O％、45．6％、1．4％和52．1％、35．6％、12．3％，两组比较有统计学差异(尸

8、者相比，携带T厂r基因型的卵巢癌患者的