ercc1和brca1在晚期尿路上皮癌中表达的临床意义及与铂类化疗预后关系的研究

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1、天津医科大学硕士学位论文发表论文和参加科研情况说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯⋯”¨”⋯．．．．34综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36ERCCl及BRCAl的表达与化疗耐药机制研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36综述参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44V天津医科大学硕士学位论文缩略语ERCClBRCAlMSTCRPRSDPDNER缩略语／符号说明英文全称中文全称Excisi

2、onrepaircmss—complementing1Brestcancersusceptibilitygene1mediansurvivaltimecompleteresponsepartialresponsestablediseaseprogressivediseasenucleofideexcisionrepairVI核苷酸切除修复交错互补基因1乳腺癌易感基因1中位生存期完全缓解部分缓解稳定进展核苷酸切除修复天津医科大学硕士学位论文刖舌研究现状、成果目前，恶性肿瘤已成为世界性的难题，除手术治疗外，化疗己成为最重要的治疗手段。尿路上皮癌(包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌

3、)是最常见的泌尿生殖系肿瘤，可发生于尿路上皮覆盖的肾盂、肾盏、输尿管和膀胱等部位。对于晚期肌层浸润性尿路上皮癌，特别是转移性癌，全身化疗仍是最重要的治疗手段。欧洲肿瘤研究和治疗协会(EORTC)通过对142例肌层浸润性膀胱癌患者7年的随访，发现术后随机不接受化疗和接受以紫杉醇、吉西他滨或顺铂化疗患者的5年总体生存率分别是31％和60％，二者之间存在显著性差异。辅助化疗，特别是以铂类为基础的GC化疗方案普遍采用。但同时化疗耐药问题亦愈发突出，癌症耐药机制研究成为热点。据研究表明，肿瘤细胞DNA修复异常及其相关基因的表达异常与与肿瘤多药耐药性有密切联系。在这其中，研究较多的

4、要属核苷酸切除修复交错互补组l(excisionrepaircross—complementing1，ERCCI)和乳腺癌易感基因l(breastcancersusceptibilitygene1，BRCAl)；而核苷酸切除修复(nucleofideexcisionrepair，NER)系统是机体抵抗致癌效应的主要防御机制，也是修复化疗药物所致DNA损伤的主要机制。核苷酸切除修复交错互补组l(ERCCl)和乳腺癌易感基因1(BRCAl)是NER途径中的关键基因，其与铂类的耐药密切相关。核苷酸切除修复交叉互补组I(ERCCl，excisionrepaircrosscomp

5、lementinggroup1)是核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair，NER)途径中的关键因子之一。ERCCl是一种高度保守的单链DNA核酸内切酶，位于染色体19q13．2，基因全长15×103bp，含10个外显子，编码含297个氨基酸的蛋白质。是NER途径中具有特异性的重要组成部分。其活性的高低可反映整个NER修复活性的水平。在一些肿瘤细胞中ERCCl，XPB，XPD等核苷酸切除修复因子mRNA表达显著降低，提示核苷酸剪切修复能力的降低，导致细胞发生癌变的几率增加。ERCCI定位于19号染色体上，是核苷酸剪切修复家族中的重要成员之一，编码

6、297个氨基酸的蛋白，与XPF形成异源二聚体，在DNA单链受损处的5’端进行剪切而发挥功能，ERCCl过表达可使停滞在G：／M期细胞的损伤DNA得到迅速修复，导致其对顺铂耐药。天津医科大学硕士学位论文体内和体外研究均证实ERCCl的表达水平与铂类化疗药物的疗效有关。ERCCl是铂类药物NE隧径中的关键基因，文献报道顺铂作用于肿瘤细胞后可导致细胞ERCCl表达水平显著上调。肿瘤细胞DNA修复异常及其相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生关系密切，提示前瞻性地进行分子标志物的检测有助于个体化治疗方案的制定和提高化疗疗效。Ceppi等对70例NSCLC患者肿瘤组织中ERCCl州[

7、矾A表达水平检测的结果分析表明：低表达ERCClmRNA患者的中位生存时间较长；在接受顺铂治疗的患者中，ERCCl低表达是较长生存期的重要预测指标。ERCCl表达与膀胱癌：吉西他滨联合顺铂(GC)的化疗方案已取代传统的MVAC方案，成为晚期浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌的首选化疗方案。国外有学者对57例晚期膀胱癌患者的研究发现：ERCCl低表达的膀胱癌患者的生存中值明显较ERCCl高表达的患者的高，前者为25．4个月，而后者为15．4个月。提示ERCCl可作为膀胱癌顺铂辅助化疗患者的生存率的一个预测指标。乳腺癌易感基因l(breastcaIl