ccl20应答th17细胞在iga肾病发病机制中的作用

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1、中图分类号墅窆至：12UDC610博士学位论文学校代码!Q§三三密级公珏CCL20应答Thl7细胞在IgA肾病发病机制中的作用TheRoleofCCL20RespondtotheEffectofTh17CellsinthePathogenesisofIgANephropathy作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：盂婷临床医学八年制肾脏病学湘雅医院周巧玲教授论文答辩日期塑鱼：』：主答辩委员会主中南大学二二零一三年五月⋯，令～‘二：巾一札月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成

2、果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：壶盘日期：量监一年上月土目学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文

3、收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：越-巳,-3-师签名：熙瞧一』埘CCL20应答Thl7细胞在IgA肾病发病机制中的作用摘要研究背景：IgA肾病((ImmunoglobulinANephropathy,IgAN)通常在上呼吸道感染后发病或加重，但具体机制不明，溶血性链球菌(Hemolyticstreptococcus，HS)是其感染的主要病原菌之一，以甲型较常见。CD4+T细胞是参与肾小球肾炎发生发展过程中的重要免疫细胞。作为辅助性T细胞的新亚群，Thl7细胞参与了包括哮喘、肾炎等疾病的自身免

4、疫性损伤的发病机制及疾病的发生发展。研究发现，HS能够诱导Thl7细胞的分化。而Thl7细胞又通过循环而浸润至肾实质，分泌Ⅲ．17等细胞因子，这些细胞因子作用于系膜细胞、肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞的表面受体，使其释放大量的趋化因子CXCLl、CCL2、CCL20等，其中CCL20通过与相应的受体CCR6相结合，招募体内中性粒细胞等最终触发免疫介导的肾脏病理损伤过程。基于上述，本研究推测：上呼吸道感染诱发或加重IgAN过程中，HS有可能通过CCL20应答Thl7细胞效应致肾小球炎症损伤，因此，深入探讨CCL20应答Thl7细胞在IgA肾

5、病发病机制中的作用有十分重要的临床意义。目的：本研究拟明确HS导致IgAN免疫炎症损伤加重过程中CCL20对Thl7细胞应答效应。具体如下：方法：(1)建立甲型HS感染IgAN小鼠模型并采用抗CCL20抗体对其进行干预：采用脂多糖、四氯化碳、牛血清白蛋白联合建立IgANBALB／c小鼠模型，在此基础上，采用从IgAN扁桃体炎患者腭扁桃体中分离的甲型HS感染IgAN小鼠建立HS感染IgAN模型。用CCL20抗体对IgAN小鼠模型进行干预：实验随机分为正常对照组、IgAN组、HS感染IgAN组、抗CCL20抗体干预IgAN组、抗CCL20抗

6、体干预HS感染IgAN组。(2)标本收集及指标检测干预完成后获取小鼠尿液及肺、肾组织，对小鼠尿液行尿蛋白检测及尿沉渣镜检；采用HE染色和PAS染色观察小鼠肾组织形态学变化，HE染色观察肺组织炎症细胞浸润情况，电镜下观察肾组织超微结构的改变，免疫荧光观察肾组织[gA情况；分离各组小鼠一侧肾组织中的淋巴细胞，流式细胞计数法测定Thl7细胞和Treg细胞数目和比率；ELISA检测肾组织匀浆液中CCL20、IL．17A、IL．6及见．21的表达。结果：(1)小鼠血尿蛋白尿变化对照组小鼠尿液检查示血尿、蛋白尿均为阴性；IgAN小鼠均出现血尿、蛋白

7、尿(尸<0．05)；HS感染IgAN小鼠蛋白尿程度较[gAN组加重衅O．05)：抗CCL20抗体干预后IgAN小鼠及HS感染IgAN小鼠蛋白尿程度明显减轻(P

8、积，足突阶段性融合；HS感染IgAN小鼠病变较IgAN小鼠进一步加重：系膜细胞、系膜基质轻中度增生，可见大量电子致密物沉积，足突广泛融合，少数毛细血管内皮细胞肥大增生。免疫荧光显示，与IgAN小鼠相比，HS