IgA肾病免疫学发病机制探究进展

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IgA肾病免疫学发病机制探究进展【摘要】本文就IgA肾病目前较为公认的关于免疫学发病机制方面的学说、观点及新进展做一综合介绍，IgA肾病为一组具有某些共同免疫病理特点的临床病理综合征，多种机制参与了其发病过程。【关键词】IgA肾病；发病机制；免疫学；综述ResearchofimmunologymechanismsoflgAnephropathyGANWei-zhongIgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)由Berger和Hinglais于1968年首次提出的一种全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，又称Berger,s病［1］。既往IgAN被认为是一种良性疾病，大多不进行积极干预。但是近年的流行病学调查显示亚洲地区本病的患病率最高，占慢性肾炎的20%〜40%,且此病好发于儿童和青壮年，疾病活动20年后，有20%〜30%的病人进展到肾衰［2］。目前对IgAN的治疗仍定位在血管紧张素转化酶抑制剂、糖皮质激素、环磷酰胺、雷公藤多武、w-多不饱和脂肪酸及扁桃体切除术等非特异性治疗。IgAN发病机制是研究热点之一，经过30多年的研究，多数学者同意IgAN为一组具有某些共同免疫病理特点的临床病理综合征，多种机制参与了其发病。本文就目前较为公认的关于 免疫学及遗传学发病机制方面的学说、观点及新进展做一介绍。1流行病学及遗传学特点IgAN的发病率有明显的地域和种族差别，亚洲〉欧洲〉美洲，黄种人〉白人〉黑人［3］。日本有人报道：在活体供肾活检中有16%的供体有系膜IgA沉积，这种亚临床“无症状性”的发生率远超出人们的预计［4］。来自不同国家多个研究中心的研究普遍认为，发病率的高低与生活方式关系密切［5］。由此提示种族差异可能是的重要因素，而并不完全取决于环境因素。不同患病群之间疾病进展速度差异较大、彼此间的临床表现有较大差异、发于男性及不同患病群之间疾病进展速度差异大。提示许多遗传因子可能与IgAN的发病及发展进程相关。但当前的基因学研究还不能解释其中的奥秘。2免疫学发病机制2.1细胞免疫调节功能紊乱IgA肾病与外来或自身抗原产生的损伤免疫反应有关，因此，近年来许多研究试图探讨Thl/Th2的失衡在IgA肾病发病中的作用。有研究者，对IgA肾病患者血液中Thl/Th2产生的细胞因子分别进行了测量，结果显示在IgAN患者中,IL-2、IFN-V均较正常组低，而IL-4、IL-10均较正常组高［6-7］oIgAN时，约有35%~50%患者血清IgA升高，且在肾 小球沉积的主要是多聚IgAlo是否存在Thl/Th2细胞的失衡导致了产生IgAl的B细胞增加？目前认为IgAN患者产生的多聚IgA是由多克隆活性B细胞生成，而B细胞分泌IgA则受到T细胞的调控，T细胞免疫调节功能的紊乱能使失控的B细胞产生了过量的IgA。实验证明［8］：IgAN病人血单核细胞中增加的T细胞主要是Ty和T6细胞,并且与表面有IgA表达的B细胞数目成比例，故IgAN病人Ty和T3细胞的增加促进了B细胞对IgA的合成°Ty和细胞在IgAN外周血中呈寡克隆扩增，其T细胞表面特征性表达了TCR-Vy9,研究表明VY9+T细胞可以与包括细菌、病毒、食物等多种抗原起反应，由此推测IgAN可能由于各种感染，通过特异的CDR3+TCRY5+T细胞增殖引起B细胞过量生成IgA。因此，认为Th细胞功能紊乱可能参与了IgAN的发生与发展。Lewis［9］用激活抑制性T细胞下调Th2以减少IgE产生,治疗哮喘和过敏性皮炎。是否可用类似方法治疗IgA肾病，或通过调整细胞因子(IL-4.IL-12和IFN-Y)的浓度促进ThO向Thl分化，抑制其向Th2分化；以及采用特异性单克隆抗体阻断CCR3来获得同样效果等。这些治疗方法将比传统的免疫抑制治疗可能更具有针对性，副作用也可能更小。2.2粘膜屏障缺陷及可穿越粘膜屏障的抗原IgAN的发病常与黏膜感染有关。某些研究注意到外源性抗原与IgAN的联系：对口卵白蛋白负荷实验的IgAN患者研 究显示，血清中对该蛋白的特异性多聚IgA升高。相反，无谷胶饮食降低了血清中抗谷胶抗体、IgA-IC水平并减少了蛋白尿。口服免疫引起的IgAN模型［10］的成功制作，提供了粘膜免疫（胃肠道，呼吸道）导致IgAN的直接证据；上述研究结果支持粘膜免疫参与IgAN发病机制的观点。随着研究的深入，发现粘膜浆细胞分泌的多聚IgA由两个单体、一个分泌片和一个J链构成。IgAN的系膜区IgA无分泌成分，仅有两个单体一个J链，这对IgA是否来源于粘膜系统提出质疑。有学者提出”粘膜-骨髓轴”说法，认为血清异常升高的IgA并非由粘膜产生，而是由粘膜内抗原特定的淋巴细胞或抗原递呈细胞进入骨髓腔，引起骨髓B细胞分泌IgA增加［11］。至今未证实肾活检标本中有分泌型IgA分泌片，系膜区沉积的IgA几乎均为IgAl（相似于血清型的特点）。此外，患者血清IgAl和IgAl免疫复合物较正常人显著性增高。故目前不少学者对原发性IgAN与粘膜免疫的关系仍持不同观点，认为肾小球系膜区沉积的IgA来自血清［12］。2.3骨髓异常根据高IgA产生的ddY鼠实验模型提出假设：IgAN致病动因位于骨髓细胞。ImasamaT等［13］人将IgAN小鼠去除T细胞的骨髓移植入经环磷酰胺预处理过的B6小鼠，移植12周后骨髓细胞再生，肾小球系膜区IgA和C3的广泛沉积，且血浆IgA水平增高。此后又将正常B6小鼠骨髓移植给IgAN 小鼠模型(HIGA小鼠)，发现HIGA小鼠的肾小球细胞再生,而且系膜区IgA和C3的沉积以及肾小球硬化和系膜基质的增生均减少，血浆IgA水平降低，尿蛋白排泄减少。Sakai等［14］采用异基因骨髓移植给IgAN合并慢性粒细胞白血病患者后，不仅治愈了白血病还清除了在系膜沉积的IgA分子。这些试验表明IgAN患者血清IgA数量、质量决定于干细胞水平，骨髓移植不仅重建免疫系统，而且能重新生成肾小球细胞。然而在干细胞水平哪个细胞类型和哪个因子有缺陷仍在探索阶段。2.4IgA的相关受体与IgAN的发病2.4.lFcaRl(CD89)IgAl分子Fc段的CH2结构域为Fea受体(FcaR)结合位点，而IgA1分子的0-连接糖基也与该区域相邻并参与了该区与其Fea受体的相互作用，可能这些糖基也是识别基序中的一部分，或者必须由它们参与形成一种分子构型才能使IgAl分子被其相应的配体识别与结合。目前已确定了4种IgA分子的受体：表达在髓样细胞上的IgAFc段的受体FcaRI即CD89,该受体能与IgAl和IgA2结合［15］o已有研究表明异常糖基化的IgA1与FcaRI的结合力增加，在IgAN病人的血清中可检测到IgAl与FcaRI形成的循环免疫复合物，但在其肾小球系膜区沉积的IgA中未检测到CD89116］。粘膜上皮细胞表面的多聚Ig受体(plgA),可结合多聚的IgA、IgMoB细胞和巨噬细胞表面的Fca/uR, 可以结合IgA、IgAM[17]o肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体，可结合包括IgAhIgA2在内的糖蛋白。但目前在肾小球系膜细胞上未发现这四中受体[18],相对分子质量不一。现在已经明确，人类的FcaRl可以与IgAl和IgA2的单体或双聚体结合，其中CH2、CH3功能基团是IgA结合CD89的位点。CD89在清除循环IgA及含IgA免疫复合物中发挥作用。2.4.2脱唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）主要表达在肝细胞表面[19],为一种植物凝集素，由H1和H2两条链构成的跨膜糖蛋白，属于C型麦角胺家族，可以识别半乳糖昔，并通过细胞内吞作用而清除含半乳糖残基的糖蛋白。IgA1分子绞链区的0型寡糖侧链上含有半乳糖残基，能与ASGP-R结合而被肝细胞清除，而IgA2由于缺乏0型寡糖侧链，不与该受体结合。正常情况下，ASGP-R是体内清除IgA1的一条重要途径。这种特异性的结合具有钙离子依赖性并可被EDTA和另外具有终末半乳糖基的糖蛋白所竞争抑制。IgAl分子通过脱唾液酸糖蛋白受体在肝细胞内代谢，降解并分泌至胆汁中。单纯的半乳糖基化的缺乏不会影响IgAl分子的代谢途径，因为GalNAc也可被肝细胞摄取，但是如果GalNAc与NeuAC结合或被相应的抗体所覆盖，则不能被肝细胞所识别也不能通过肝内皮细胞的窗孔，从而减少该途径的清除作用[20]o这也说明IgAN中血清IgAl分子水平增加可能不是 由于产生的IgAl增加，而是IgAl分子清除的减少。2.4.3CD71分子，又称转铁蛋白受体(TfR),是与细胞的成熟、增殖、分化密切相关的分子，在许多类型的细胞表面表达。Monterio等发现CD71是IgA的一种受体，且转铁蛋白(Tf)并不调节IgA和IgAl的相互关系，但可阻止它们的结合。由于独有的IgAl较链区的0-连接糖部分影响IgA-TfR结合，IgA亚型对TfR具有选择的亲和性。IgA2抗体比IgAl抗体0-连接糖化位点少，也可能是IgA2不被TfR结合的原因[21]oIgA肾病病人，CD71在肾小球上呈现强表达。但在非IgA肾病病人随着IgA沉积轻重程度，CD71表达随之变化。CD71表达强度同IgAN和非IgAN系膜细胞增生有相关性。IgA沉积和CD71表达共位，进一步证明CD71是系膜细胞上IgA的主要受体[22]。Moura等发现系膜细胞表达的CD71(TfR),是系膜细胞表面的IgAl主要受体，并且IgAN中肾小球细胞上的CD71持续地高表达。因此，系膜增生可能是CD71高表达的原因，但IgA抗体的沉积可促进系膜细胞的增生。CD71在系膜上表达上调，可以解释IgAN病人IgAl选择性系膜沉积。而且近来Haddad等发现在IgA肾病新月体的表皮细胞上有CD71表达[22],因此CD71表达在IgAN形成中有重要作用。2.4.4甘露糖受体(MR)MR[23]主要表达在巨嗜细胞和肝上皮细胞表面，是一个钙依赖性糖蛋白受体。MR的膜外部分含有1个N端富半胱氨酸基团和8个钙依赖性糖类识别基 团，可以分别识别病原体上甘露糖、果糖、N乙酰半乳糖昔残基或内原性糖蛋白的寡聚多糖残基，通过内吞作用发挥清除多种致病微生物和有害糖蛋白的作用。总之，IgAN的发生发展是多因素的，它涉及到免疫紊乱,IgA本身结构的异常，以及IgA产生与降解相关的一些调节因子的异常，肾小球固有细胞的异常，炎症浸润的异常，相关细胞因子及其信号转导的异常，个体的遗传差异不同等。参考文献[1]DonadioJV,GrandeJP.IgAnephropathy[J]..NEnglJMed,2002,347：738-748..2]MonteriroRC,MouraIC,LaunayP,etal.PathogenicsignificanceofIgAreceptorinteractionsinIgAreceptorinteractionsinIgAnephropathy[J]..TrendsMolMed,2002,8(10):464-468.[3]HsuSI,RamirezSB,WinnMP,etal.EvidenceforgeneticfactorsinthedevelopmentandprogressionofIgAnephropathy[J].KidneyInt,2000,57(5):1818-1835.[4]SuzukiK,HondaK,TanabeK,etalIncidenceoflatentmesangialIgAdepositioninrenalallograftdonorsinJapan[J]..KidneyInt,2003,63：2289-2294.[5]JonathanBarratt,JohnFeehally.IgANephropathy[J].JAmSocNephrol,2005,16：2088-2097. 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