糖尿病肾病发病机制探究进展

《糖尿病肾病发病机制探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、糖尿病肾病发病机制探究进展【关键词】糖尿病肾病；发病机制糖尿病肾病(DN)是以系膜细胞增生和细胞外基质增多、肾小球基底膜增厚与肾小球硬化为基本病理特征的病变，发生机制复杂，目前未完全阐明，包括肾小球血液动力学改变、生化代谢紊乱、血液流变学变化、氧化应激、细胞因子与遗传易感性等多因素相互作用导致DN的发生。现结合国内外资料，就近年来对糖尿病肾病(DN)的发病机制研究综述如下。1糖尿病肾病发病炎症机制研究进展近年来临床与实验研究表明即使严格控制血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂阻断肾素-血管紧张素系统(Renin-a

2、ngiotensinsystem，RAS)仅对部分DN有一定的延缓作用，晚近研究揭示DN的发病在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，炎性反应机制是其持续发展的关键因素。肾脏固有细胞在病理状态下可以产生TNF-α、IL-1、IL-6、NO等多种炎性反应因子，这些因子又通过自分泌和旁分泌的方式使炎性反应效应不断扩大，引起炎症级联反应。最近Katherine[1]提出把糖尿病肾病看作一种由代谢紊乱引起的炎性反应性疾病。1.1高血糖与糖尿病肾病炎性反应的关系16高血糖是糖尿病基本的临床表现，也是参与糖尿病肾病发病的主要代谢紊乱。体外试验证实，糖刺激

3、人系膜细胞单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的表达[2]。提示：体内血糖环境下，肾小球系膜细胞表达MCP-1增加，引起巨噬细胞的积聚和活化，释放各种炎性介和生长因子，促进细胞外基质(ECM)增多，加速肾小球硬化。另外，血糖促进高级糖基化终末产物(AGEs)形成，AGEs和胶原分子结合能直接改变血管结构，引起血管壁增厚、管腔狭窄；AGEs和还能与肾小球系膜细胞表面AGEs受体结合，刺激系膜细胞合成大量血小板衍化生长因子(PDGF)、细胞外基质和MCP-1，产生肾脏慢性炎性反应和纤维化。高血糖、AGEs、蛋白尿可以协同刺激肾脏足细胞和肾小管细胞

4、产生趋化因子，募集巨噬细胞。慢性炎症通过多种途径导致肾脏损伤：IL-6、TNF-α、刺激血管活性物质释放，使肾小球系膜细胞增生，内皮细胞通透性增加；炎性反应可引发机体的氧化应激，使LDL(低密度脂蛋白)氧化为oxLDL，后者可以直接损伤肾小球内皮细胞，增加单核细胞对血管内皮的粘附和浸润；氧化应激还可以产生活性氧簇(ROS)，诱导炎性反应介质和生长因子的生成，使细胞外基质合成增加，加速肾小球硬化。前炎症细胞因子还能抑制脂酯酶的活性，引起高三酰甘油血症。1.2巨噬细胞在糖尿病肾病炎性反应中的作用16在动物模型和人糖尿病肾病活检标本中均发现巨

5、噬细胞在肾小球和小管间质的浸润[3]。糖尿病时肾组织内，各种炎性细胞因子、黏附分子、趋化因子，如TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等明显增多，可促进单核细胞和中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，并诱导单核细胞趋化和激活单核细胞释放各种细胞因子，加重炎性反应过程和肾脏损伤。巨噬细胞的浸润是糖尿病肾病炎性反应的特征性表现之一，也是糖尿病肾病发生发展的中心环节。DN大鼠模型早期和晚期均有巨噬细胞在肾小球的浸润。巨噬细胞在肾小球的浸润早于肾小球结构损伤，DN晚期巨噬细胞在肾小球的浸润程度与GSI(肾小球硬化指数)相关[4]

6、。Chow等[5]发现，在db/db糖尿病小鼠模型中，糖尿病肾病的进展与肾脏巨噬细胞浸润增加有关。肾脏巨噬细胞浸润和活化与血糖、糖化血红蛋白水平、蛋白尿血肌酐升高、小球小管的损伤、肾脏纤维化以及巨噬细胞趋化因子(MCP-1、OPN、MIF、M-CSF)的表达相关，肾小球巨噬细胞的积聚和活化也和肾小球IgG和C3的沉积有关。巨噬细胞活化后能分泌ROS、IL-1、TNF-α、NO、PG、TGF-β等炎性反应介质和生长因子，造成组织损伤和肾脏纤维化。动物和人的糖尿病肾病不仅有肾小球巨噬细胞的浸润，还有小管间质巨噬细胞的浸润。小管间质巨噬细胞的

7、浸润程度和小管间质的损伤程度与肾功能和疾病预后密切相关[6]。1.3趋化因子在糖尿病肾病炎性反应中的作用16单核细胞趋化蛋白MCP-1介导的肾小球巨噬细胞的浸润是糖尿病肾病的早期事件。体外试验证实系膜细胞扩张能通过IkappaB-NF-kappaB途径刺激MCP-1mRNA和蛋白表达。动物实验显示，早期糖尿病肾病，尿MCP-1的排泄增多，随着肾损伤的加重而增加。罗格列酮能显著抑制系膜扩张诱导的NF-kappaB活化，降低MCP-1的表达水平和趋化活性[7]。骨调素(OPN)是一种可由多种细胞(成骨细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞、血管

8、平滑肌细胞等)分泌的细胞外基质蛋白。OPN作为一种生长因子可以刺激血管平滑肌细胞(VSMG)增殖和迁移，刺激肾小球系膜细胞增殖。同时OPN作为一种巨噬细胞趋化因子可以募集巨噬细胞。MCP-1和OPN同属巨噬