干细胞研究热点评述

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1、生命科学趋势2004年4月第2卷第1期TrendsinLifeSciences干细胞研究热点评述张发宝（上海中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学健康科学中心，200025）责任编辑：summer胚胎干细胞是指从早期胚胎内细胞团（ICM）或胚胎原始生殖细胞（PGCs）分离出来的一种具有自我更新，无限增殖能力和全能分化能力的干细胞。1981年，英国的Evans等用延缓着床的胚泡首次成功地分离了小鼠ES细胞，从而拉开了ES细胞研究热潮的序幕。之后，Roberton用不同品系、不同悟性、不同遗传型的小鼠胚胎都建立了ES细胞系

2、。此后，一系列其它动物的胚胎干细胞相继分离和建系取得成功，如大鼠（1988）、猪（1990）牛（1992）水貂（1992）兔（1993）等。1995年，Thomson等从恒河猴的囊胚中分离建立了世界上第一株灵长类动物的胚胎干细胞[1]。1998年，他们在建立灵长类胚胎于细胞取得成功的经验基础上，从接受不孕症治疗的夫妇所捐献的处于囊胚阶段的早期胚胎中分离出了人的ES细胞[2]。同年，Geart的研究小组从选择性流产所得到的胚胎生殖腺中分离出人EG细胞，研究证实这些细胞均具有全能性，掀起了ES细胞研究的高潮。2000年，澳大利亚的

3、Reubinoff等和新加坡的体外受精专家合作，成功地从人囊胚建立了2株未分化的人胚胎于细胞系。这是继Thomson以后世界上第2篇关于利用体外受精废弃受精卵进行人胚胎干细胞建系的文章。自从1998年成功的建立了人胚胎干细胞系以后，干细胞领域研究一直成为生物学研究的前沿和热点。尤其最近一年来，干细胞领域起得了一系列突破和进展，为干细胞的将来提供了良好的契机。而有关干细胞研究的热点，至少有以下几块是现阶段进展较快，也是最关心的问题。一干细胞的自我更新（self-renewal）机理众所周知，啮齿类动物的胚胎干细胞需要LIF和血清

4、方能维持renewal，而人EScell则需于LIF-independant。LIF作用机理是通过LIF活化下游的STAT3信号，维持自我更新，而自我更新的关键因子认为是Oct3/4，但Oct3/4是如何维持自我更新的机理是不清楚的。去年5月份，Cell上发表两篇文章，采用了两种不同的方法发现了Nanog这一关键因子，它通过旁路维持renewal，它与Oct3/4共同维持胚胎干细胞和自我更新，这是研究胚胎干细胞自我更新的最重要进展之一[3-5]。但是这并没有解决另外一个问题，EScell能在invivo保持自我更新，与细胞的微

5、环境（niche,microenvironment)有关，而单纯的LIF，在无血清培养下，不能阻止ES细胞向神经细胞分化，因此可能还有其它因子抑制ES细胞向神经细胞分化。2003年10月，华人科学家Qi-LongYing（去年在他nature发文证实干细胞移植主要可能是细胞fusion而不是分化，这也是开创性进展之一），发现了LIF/STAT3必需与BMP/SMAD/ID协同作用，前者是抑制ES细胞向外和中胚层细胞分化；后者抑制向神经细胞分化[6]。BMP/ID信号通路的发现解决了ES细胞为什么能维持去分化状态的重要原因。但是

6、仍存在很大的疑惑，OCT3/4是维持ES细胞自我更新的重要因子，但是研究发现，在ES细胞内OCT3/4过量表达反而会促进ES细胞的分化，这一点使OCT3/4的作用机理变得模糊起来。也即是说只有适量的OCT3/4才能维持ES细胞和自我更新。因此，可以推测可能还会存在一个以OCT3/4为中心的一个自我更新调控网络。国内中科院上海生命科学院健康科学中心金颖博士实验室在这一领域取得了重要进展，2生命科学趋势第2卷他们发现了一个新的蛋白Oct-4-associtaedprotein(OCTAP)，它能泛素化OCT3/4，从而导致OCT3

7、/4降解，防止OCT3/4异常升高导致ES细胞的分化[7]。但这一研究并未结束，至少还存在一两个未知因子，促进OCT3/4的表达，只有这样才能组成一个以OCT3/4为中心的调控网络。金博士实验正在克隆这个新蛋白。不过这一研究还远未结束，为什么人和啮齿类ES细胞维持未分化状态的机理是不同的？（ModifyfromCell.2003Oct31;115(3):281-92）更多的问题还是源于其它的干细胞，以上的研究全部是针对ES细胞，而成体干细胞，生殖干细胞和自我更新机理很可能与ES细胞自我更新机理不同。但这一领域研究才刚刚开始，最

8、近发现Nanos在维持精原干细胞和自我更新中取到关键作用[8],而BIM则在神经干细胞自我更新中取到关键作用[9]，WNT信号通路在造血干细胞自我更新中发挥重要作用[10-11]。成体干细胞在正常情况下一般处于相对静止状态，由于细胞数量少，难以分离出纯化的干细胞，而且有些成体