非诺贝特改善糖尿病小鼠伤口愈合的炎性机制

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1、第二军医大学硕士学位论文非诺贝特改善糖尿病小鼠伤口愈合的炎性机制Fenofibrate"Droveswoundhealing：viainhibitionenoliDratelmDrovesWOUnlll[1eallnRvalnlllDltlOnot。intlammatlonlncIlaDeticmice●柚J●●1●l·●●二O一三年五月独创性声明lIIIIIIIIIIIIIIIIIIM[1iltlUIY2339935本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本

2、研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：邓亚埠日期：2旬心年丐月圬日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：邓亚莘日期：)移f多年乡月／5日导师张渺育下日

3、期：川弓年∑月Ir日目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1一Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．3．缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．5一前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6一日lJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一一实验材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9．实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一29一讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一51．结{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．55一参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一56一综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一59．硕士在读期间发表论文和参加科研工作情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一64一致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．65—非诺贝特改善糖尿病小鼠伤I：2愈合的炎性机制摘要研究目的：伤口愈合能力受损是糖尿病患者面临的一个重要临床问题，并且是导致下肢截肢的首要原因。内皮祖细胞(E

5、ndothelialprogenitorcells，EPCs)是循环的未成熟细胞，可以迁移到受损或缺血部位参与血管新生，在血管维护和血管新生方面起着重要的作用。由于上述原因，EPCs对伤口愈合的影响越来越受重视。伤口愈合与血管新生密切相关，近年来，血小板反应蛋白．1(thrombospondin．1，TSP．1)的抗血管生成的潜力已得到了确认。TSP．1mRNA的表达在糖尿病EPCs内显著升高。此外，TSP．1转基因能降低微血管密度，减少巨噬细胞浸润和下调IL．1B的表达。研究表明，高糖能够诱导IL．1B在内皮细胞中合成。并且，葡萄糖诱导激活的硫氧还蛋白相互作用蛋白(thiore

6、doxininteractingprotein，TXNIP)介导IL．1BmRNA的表达。TXNIP是高糖诱导下响应最高的上调蛋白。TXNIP是活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)清除剂硫氧还蛋I刍(thioredoxin，TRX)的一种内源性抑制剂。氧化应激是多种疾病包括糖尿病并发症细胞损伤的介质。这一过程还产生大量的超氧化阴离子02’，而02生成增加又进一步加速了NO的灭活。非诺贝特干预降低糖尿病事件研究(fenofibrateinterventionandeventloweringindiabetes，FIELD)指出：非诺贝特治疗可以降低截肢风险，

7、尤其是降低没有已知大血管疾病未成年人的截肢风险，这很可能是通过非降脂机制来进行调节的。由于皮肤伤口预后不良最终可能导致截肢，所以本课题对非诺贝特是否能够改善糖尿病小鼠伤口愈合进行研究，围绕炎症介质(TSP．1、IL．1D、TXNIP、ROS等)探索其改善伤口愈合可能的炎性机制。研究内容及结果：1．非诺贝特改善糖尿病小鼠伤口愈合雄性C57BL／6小鼠随机分为三组，即，对照组、链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导糖尿病小鼠组和非诺贝特治疗组(造模成功小鼠非诺贝特10