小鼠调节性t细胞对骨髓间充质干细胞成骨成脂分化的影响及可能机制探讨

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1、万方数据复旦大学博士学位论文小鼠调节性T细胞对骨髓间充质干细胞成骨成脂分化的影响及可能机制探讨EffectsandpossiblemechanismofRegulatoryTcellsonosteogenicandadipogenicdifferentiationofbonemarrowderivedmesenchymalstemcellsinmice院系华山医院专业内科学研究生丁天凌．。指导教师谢毅教授^＼-3，船纵导师小组陈彤教授’。谢彦晖教授2013年3月30日万方数据复旦大学博士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8第一部分骨髓间充质干细胞的分离培养及其生物学特性的研究⋯⋯⋯．1o第二部分调节性T细胞的分离、纯化及鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．，26第三部分调节性T细胞对骨髓间充质干细胞成骨成脂分化的影响⋯⋯⋯．34第四部分调节性t细胞促进骨髓间充质干细胞成骨分化的机制探讨⋯⋯．57第五部分免疫相关骨髓衰竭小鼠模型的制备及Tregs、BMMSCs干预后对其骨髓脂肪化影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79全文主要结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯93展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯94参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯95英文缩写对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯101附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．102综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯102致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯112万方数据复旦大学博士学位论文中文摘要小鼠调节性T细胞对骨髓间充质干

4、细胞成骨成脂分化的影响及可能机制探讨研究背景再生障碍性贫血(再障，AplasticAnemia，A∞发病机理较为复杂，近来逐渐认识到免疫机制紊乱包括T淋巴细胞活化，调节性T细胞抑制在再障发中的作用，目前其已成为再障基础研究方面一个最活跃的领域。而调节性T细胞对再障发病机制的研究尚鲜有报道。红髓脂肪化是再障特征性病理改变。对于再障骨髓中的骨髓组织减少、脂肪组织增多的原因及作用今年来逐渐成为研究热点之一。由于成骨细胞和脂肪细胞共同来源于骨髓问充质干细胞(Bonemarrowmesenchymalstemcells，BM2VISCs)，BM

5、MSCs作为骨髓基质细胞的起源细胞，BMMSCs及其分化成的细胞在再障发病过程中的作用逐渐引起人们的重视。目前国内外均认为骨髓问充质干细胞成骨分化与成脂分化不是彼此孤立的过程，而是存在着相互制约的平衡关系。目前该领域己成为干细胞生物学研究的热点。大量的研究证实这两种分化机制与多种生长因子、及胞内外信号通路紧密相关。成脂分化的诱导因素常常是成骨分化的抑制因素，反之亦然。如过氧化物酶体增殖物激活受体一Y(Peroxisomeproliferation-activatedreceptor—gamma，PPAR-Y)是成脂分化的主要的诱导因子

6、，同时它可以抑制细胞的成骨分化。成脂分化与成骨分化是多种信号通路间相互作用的结果，包括BMP、Wnt、Hedgehogs，Delta／jagged蛋白、FGF、IGF、以及转录因子PPAR-y矛HRunx2等多条信号通路。目前认为在非Wnt途径中，骨形态发生蛋白(bonemorphogenefieproteins，BMPs)途径具有重要地位。BMPs是研究最早和最有潜力的诱导间充质干细胞成骨分化的细胞因子，其属于转化生长因子13(transformgrowthfactor-B，TGF—D)超家族的成员之一，BMP一2是目前研究的较多且

7、作用明显的成骨因子。近来越来越多的研究发现，BMPs可通过MAPKs，P13K等通路进行信号转导，这些信号转导通路不直接依赖转录因子Smad的激活，其中BMPs—MAPKs通路是通路中重要的一环。Leptin和Adiponectin是脂肪组织参与免疫调节反应的两个主要的脂肪因子。Leptin对T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞都具有免疫调节作用。免疫细胞受到免疫刺激后，产生细胞因子(尤其是TNF—c【)作用于脂肪细胞，使其分泌Leptin，从而达到使免疫信号扩大化的目的。Adiponectin是脂肪细胞表达最丰的激素。主要在天然免疫效应中

8、发挥作用，能抑制髓单核细胞祖细胞的增殖，抑制巨噬细胞的活性。万方数据那么调节性T细胞是否可以诱导BMMSCs定向分化，分化方向，可能机制及作用。我们对此进行以下研究，以期从一个新的角度探索再生障碍性贫血的发病机制。目的(