大鼠脑出血后nrf2-are信号通路对灶周神经保护作用及内源性神经干细胞激活的机制研究

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3、签字日期：中哆年b月f日签字日期：≯J咿b月f日摘要目的：第一部分：近期研究发现Nm(核转录因子．2)／ARE(抗氧化反应元件)信号通路在体内具有抗氧化应激作用、抗炎性反应和神经细胞保护作用。本部分研究采用莱菔硫烷激活Nrf2

4、．ARE信号通路，维甲酸抑制Nrf2．ARE信号通路，观察Nr亿．ARE信号通路对脑出血灶周神经保护作用及其相关机制探索；第二部分：有文献报道脑损伤后脑内各部位有内源性神经干细胞激活和增殖，且向灶周损伤区域迁徙，但相关机制不明确。本部分研究脑出血后内源性神经干细胞激活增殖及相关TGF．B机制的探讨。方法：第一部份：采用SD大鼠基底节自体动脉血注射法建立脑出血模型，分四组：单纯脑出血组、莱菔硫烷(N咆激活剂，SFN)处理脑出血组和维甲酸(RA，N砣抑制剂)处理脑出血和正常对照组，观察不同时间点大鼠神经功能评分，取脑组织行免疫组化检测，免疫荧光检查及Westernblot检测N

5、rf2、HO．1、NF．r,B表达。对所得数据进行统计分析，观察脑出血灶周神经保护的作用。第二部分：采用SD大鼠基底节自体动脉血注射法建立脑出血模型，随机分成假手术组、单纯脑出血实验组，分别按1d、7d、14d、21d分为4个亚组，观察不同时间点大鼠神经功能评分，取脑组织行免疫荧光双标检查Nestin与BrdU共表达情况，免疫组化TGF．p表达。对所得数据进行统计分析，观察脑出血灶周神经保护的作用。结果：第一部份：SFN处理激活Nrf2大鼠组脑出血后与单纯脑出血组比较，神经功能障碍明显减轻；与单纯脑出血组及比较，SFN处理激活Nrf2大鼠组免疫荧光、westernblot检

6、测Nrf2转录因子、HO．1抗氧化蛋白表达均升高，于72h达高峰值，SFN处理激活Nrf2大鼠组NF．r．B表达下降，免疫组化检测脑出血小胶质细胞活化明显；RA处理脑出血组大鼠死亡率最高，神经功能损伤严重，检测Nrf2转录因子、HO．1抗氧化蛋白表达均较SFN干预组和单纯脑出血组低，持续性抑制作用可能持续5天左右，RA处理抑制Nrf2大鼠组NF．rB表达下降，免疫组化检测提示脑出血小胶质细胞活化明显且持续时间至5天。第二部分：本实验可观察到：1)单纯脑出血组免疫双标阳性细胞于7d开始有表达，持续摘要性增多至21d，2)而假手术组较单纯脑出血组在7d、14d、21d免疫双标阳

7、性细胞少，差异均有统计学意义(P

8、NSCs激活、增殖，于7．21天呈逐渐增多的趋势；5)TGF—p信号通路可能参与脑出血后ENSCs激活、增殖。关键词：脑出血；灶周损伤；Nrf2．ARE信号通路；内源性神经干细胞；神经修复Abstract——。————————————————————————————————————————————一ABSTRACTobiective：PartI：RecentstudieshavefoundthatNrf2(nucleartranscriptionfactor．2)／ARE(antioxidantresponseel