脑缺血后内源性激活神经干细胞的机制研究

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1、脑缺血后内源性激活神经干细胞的机制研究【关键词】脑缺血；神经发生；调节脑缺血再灌注损伤发生、发展的机制的研究，一直是近年来神经科学的研究热点。脑缺血后，神经细胞由于缺血、缺氧，细胞膜上的离子泵及细胞膜的通透性受到影响，造成神经细胞水肿、坏死。脑内的神经干细胞（ｎｅｕｒｏｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＮＳＣ）在多种因素的作用下通过增殖、迁移、分化三个过程，可以填补和部分修复坏死的脑组织，使神经功能部分恢复，本文就脑缺血后激活内源性NSC机制作一综述。　　１脑缺血被激活的NSC　　成年动物脑中神经细胞的再生发生在两个区

2、域：其中一个位于侧脑室壁的脑室下层（ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ，ＳＶＺ），该区可产生新的内源性神经元，并沿嘴侧迁移路径（ｒｏｓｔｒａｌｍｉｇｒａｔｏｒｙ　ｓｔｒｅａｍ，　ＲＭＳ）迁移至嗅球（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ　ｂｕｌｂ，　ＯＢ）；另一区域为海马齿状回（ｄｅｎｔａｔｅ　ｇｙｒｕｓ，ＤＧ）的颗粒下层（ｓｕｂｇｒａｎｕｌａｚｏｎｅ，ＳＧＺ），ＳＧＺ的干细胞可发育形成新的颗粒细胞［１］。脑缺血可激活ＳＶＺ及ＳＧＺ内的MC。Ｊｉｎ等以Ｂｒｄｕ标记（５－溴脱氧尿苷，是脱氧尿苷的拟似物，在有丝分裂的Ｓ期，整合入

3、ＤＮＡ，故Ｂｒｄｕ阳性细胞表示新生成的ＮＳＣ）结合免疫、组织化学方法观察脑缺血对ＳＶＺ的ＮＳＣ增殖和分化的影响，结果发现脑缺血后双侧大脑半球ＳＶＺ和ＳＧＺ的ＮＳＣ增殖最为明显［２］。这表明内源性ＮＳＣ具有修复神经功能缺损的能力。Ｋｅｅ等采用局灶脑缺血模型，１周后发现ＤＧ的Ｂｒｄｕ阳性细胞数较对照组增加２～３倍，２周后６０％的增殖细胞分化为幼稚神经元，５周后６０％的幼稚神经元发育成熟［３］。这表明内源性ＮＳＣ具有修复神经功能缺损的能力。　　２脑缺血后神经再生的过程　　脑缺血后神经再生可分为增殖、迁移、分化三个阶

4、段。Ｉｗａｉ等用沙土鼠制作脑缺血模型，以Ｂｒｄｕ，唾液酸神经细胞黏附分子，神经核抗原和胶质纤维蛋白分别作为神经细胞增殖、迁延、分化的标志。结果显示，脑缺血后首先激活ＳＧＺ和ＳＶＺ的ＮＳＣ，促进其发生增殖并在再灌注后１０ｄ其增殖达到高峰；然后是增殖细胞的迁移，ＳＶＺ增殖的ＮＳＣ在唾液酸神经细胞黏附分子的作用下经ＲＭＳ迁移至ＯＢ，而ＳＧＺ增殖的细胞则迁移至颗粒细胞层；最后，增殖细胞发生分化。ＳＶＺ的ＮＳＣ迁移至嗅球后分化成为神经元，并不断发育成熟，参与嗅神经再生，而ＳＧＺ的ＮＳＣ迁移至颗粒细胞层后向神经元分化

5、，新生神经元参与海马神经元的再生。这三个过程约需要２个月［４］。　　３脑缺血后内源性神经元激活的机制　　各种细胞因子，黏附分子都能影响ＮＳＣ的增殖、迁移和分化，脑缺血后ＮＳＣ的活化与多种因素有关［５］。　　３.１兴奋性氨基酸　　兴奋性氨基酸是脑缺血病理生理过程中重要的毒物，而ＮＭＤＡ受体（Ｎ甲基Ｄ天门冬氨酸受体）拮抗剂可减少脑梗死的体积。王细林等将大鼠采用传统线栓法做成大脑中动脉缺血再灌注模型，实验组大鼠腹腔注射ＭＫ８０１（ＮＭＤＡ受体拮抗剂），通过免疫组织化学技术标记大鼠ＳＧＺ、ＳＶＺ及梗死皮质周边区，

6、注射后第３　ｄ、７　ｄ、１１　ｄ、１８　ｄ检测Ｂｒｄｕ阳性细胞数，实验组在１１　ｄ、１８　ｄ，ＳＧＺ、ＳＶＺ及梗死灶周边较对照组明显增多，显示在ＭＫ８０１的作用下，有较多的ＮＳＣ分化成前体细胞，即表达中间丝蛋白的细胞［６］。Ｃｏｕｌｄ等通过对大鼠的研究认为ＭＫ８０１可增加大鼠海马齿状回胸腺嘧啶核苷的合成而促进海马神经发生［７］。在脑缺血中，ＮＭＤＡ受体拮抗剂内源性激活ＮＳＣ机制不明，可能是因为：（１）脑缺血后，　ＮＭＤＡ受体拮抗剂通过抑制兴奋性氨基酸毒性，促进ＮＳＣ增殖，且降低Ｃａ２+浓度，维持Ｃａ２+的体内

7、平衡，刺激ｂｃｌ２２，抑制细胞凋亡，使ＮＳＣ顺利通过有丝分裂增殖分化，而不至于凋亡夭折；（２）脑缺血后，　ＮＭＤＡ受体拮抗剂可调节表皮生长因子（ＥＧＦ）、碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ），尤其使海马区ｂＦＧＦ　ｍＲＮＡ，ＢＤＧＦ　ｍＲＮＡ的表达增高，而脑源性神经生长因子可促进ＥＧＦ敏感的ＮＳＣ前体细胞向神经元方向分化，ＮＭＤＡ受体拮抗剂通过改变脑内微环境而内源性激活ＮＳＣ增殖、分化。但Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ等发现ＭＫ８０１可以完全阻断局灶脑缺血后ＮＳＣ的增殖，其机制可能是因为其抑制了某些生长因子的表达［８］。

8、另外兴奋性氨基酸对正常状态下与脑缺血时的ＮＳＣ的作用不同，正常沙土鼠应用ＭＫ８０１将促进海马齿状回ＮＳＣ增殖，而对脑缺血的ＮＳＣ却具有抑制其增殖的作用。兴奋性氨基酸受体拮抗剂对脑缺血后ＮＳＣ增殖究竟是促进还是抑制，还有待进一步研究。　　３.２碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）　　ｂＦＧＦ具有促进有丝分裂、趋化、诱导分化的作用。正常情况下，ｂＦＧＦ以微量分布于大脑、垂体、下丘脑等处，海马皮层、中脑、纹