激活内源性神经干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展.doc

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1、激活内源性神经干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展作者：张华晏勇孟涛代政伟【关键词】内源性神经干细胞;阿尔海茨默病阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease,ad)的病因较多、发病机制复杂,目前尚无特效治疗方法。ad的传统治疗药物包括服碱酯酶抑制剂、n甲基d天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂、抗B淀粉样蛋白(aB)药物、神经生长因子、非帑体类抗炎药物等。这些药物能相对减轻ad的症状，但都不能阻止病情的进展，因而疗效冇限。近年來兴起的干细胞移植治疗ad研究己显示出可喜的前景，但冃前还存在关键技术突破、伦理及免疫等诸多问题(0。随着神经发育学尤其是神经发生(n

2、eurogenesis)研究的深入,已揭示在成年个体中枢神经系统中存在神经T细胞(neuralstemcells,nscs)等前体细胞，在个体出现疾病时这些内源性nscs可以少量增殖、迁移、分化成相应组织细胞(如神经细胞、胶质细胞等)以修复病变组织及改善机体功能。此重耍发现改变了上世纪初确立并持续了近一个世纪的“神经细胞不能再生”的理论，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的途径〔2〕。然而这种具修复功能的nscs活化随着年龄老化而减少，因此，寻求激活内源性nscs进而促进神经发生的方法或药物，以治疗神经变性疾病特别是ad已成为研究的热点〔3〕。1内源性nsc

3、s的存在部位及来源凡生物个体自身存在而非从外界导入的nscs即称为内源性nscs。成人的nscs主要存在于侧脑室下区(svz)、海马齿状冋颗粒下层(sgz)、大脑皮质、第四脑室和脊髓中央管等部位（4）。这些部位的nscs在多种病变或某些因素刺激下被激活，在损伤原位或异位增生后，由某些趋化因子引导向损伤部位迁移和分化。此外在神经系统的某些病理状态下，成熟神经细胞逆向分化、发生细胞骨架的胚胎冋复，出现胚胎神经上皮细胞特性的再表达。这类细胞可能为星型胶质细胞或少突胶质细胞的前体细胞。成体神经发生包括内源性nscs/神经祖细胞（npcs）^生、迁移、分化为成熟神经

4、元并将其功能整合入成活的神经网络中〔5〕，神经发生仅见于svz/嗅球系统和海马齿状回两个区域〔6〕。2ad病理情况下的内源性nscs在ad病理情况下，脑部可有内源性nscs增殖。jin等（7）研究了ad病变与nscs增殖活化之间的关系，发现在ad患者的海马组织中，与nscs增殖分化相关的蛋白标志物双皮质素、多唾液酸一神经元黏附分子和微管相关蛋白等均呈现高表达，新的神经元在caltX增加。随后他们又发现在转基因小鼠ad模型中nscs集中的两个区域（即svz和sgz）均冇nscs活化与增殖〔8〕。同时，ziabreva等（9〕的病例对照研究发现在ad患者svz

5、区nestin（为nscs特异性标记物）免疫反应性细胞明显增多。另外，gan等发现在ad转基因小鼠屮aB斑块形成早期阶段海马区npcs数轻微增加，而在aB斑块出现及进展阶段npcs数明显增加。金国华等（11）以切断穹隆海马伞制作ad模型，结果表明在术后第7天时微管相关蛋白阳性神经元较多，第14天时细胞进一步迁移及成熟;正常组第7天时仅见少量微管相关蛋白阳性神经元，第14天吋细胞稍增多;对照组第7天吋未见微管相关蛋白阳性神经元，第14天时仅有少量微管相关蛋白阳性神经元。而且，穹隆海马伞切割侧的海马提取液可以明显促进nscs分化为神经元和胆碱能神经元。但rod

6、riguez等(12)在ad转基因小鼠模型中发现雄性小鼠在9月龄时新的神经元生成减少73%,12月龄时没有新神经元生成。而雌性小鼠较早出现神经发生减少，在4月龄时即减少63%,在12月龄时几乎没有神经发生出现。这些研究结果提示ad本身能够一定程度诱导内源性nscs的活化，以实现机体功能的代偿恢复，同时也说明随着病程的延长及年龄的逐渐增长，内源性nscs活化逐渐减少。因此，通过外源性手段刺激内源性nscs活化成为治疗ad所必须。3利用内源性nscs治疗ad的优势及意义由于内源性nscs可针对环境的变化调整增殖与分化的速度，而且这种潜力不局限于正在进行神经组织

7、生成的区域.因此可以用各种干预因素对其加以调整和改善，以期通过综合利用神经营养因子、针刺或电刺激、药物、康复治疗等促进nscs的激活与增殖，并迁移至靶区进一步分化与整合。利用内源性nscs治疗ad比其他细胞替代疗法具有多种独特的优势：可以避免免疫反应、减少肿瘤发生、绕过了许多伦理问题等。因此其应用前景乐观，冇理由相信它将成为ad治疗领域一座新的里程碑。4激活内源性nscs治疗ad的方式成体内源性nscs在一定条件下增殖、迁移、分化，新生的神经元可替代丢失的神经细胞发挥一定的功能。但是，仅靠这些自身激活的内源性nscs还不足以完全修复神经功能。在缺乏任何外源

8、性干预的情况下，新生nscs的数量和存活时间均很有限。同时，由于血