激活nrf2-are信号通路对agvhd的影响及机制研究

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1、万方数据中图分类号醚51：圣UDC610硕士学位论文学校代码lQ§33密级公珏激活Nr亿．ARE信号通路对aGVHD的影响及机制研究TheeffectofactivationofNrf2一AREpathwayintheaGVHDandmechanismstudy作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：易婷临床医学内科学湘雅三医院蒋铁斌副教授论文答辩日期驰躞：s：五答辩委员会主席中南大学2014年5月万方数据学位论文原创性声明㈣幽本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的

2、研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：单日期：盟年￡月丛日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学

3、位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：—型乌日期：耻年』为丛日导师签名翌兰垒兰，日期：竺!垣年』月』日万方数据激活Nrf2．ARE信号通路对aGVHD的影响及机制研究摘要目的：异基因造血干细胞移植是目前治疗血液系统恶性疾病的重要手段，但移植后患者常常并发移植物抗宿主病，这阻碍了其广泛的临床运用；本实验通过建立小鼠移植物抗宿主病模型，并在该模型上进一步激活Nrf2．ARE

4、信号通路，从而探讨Nrf2．ARE信号通路的激活对aGVHD的影响，探索aGVHD防治的可能新靶点，为控制异基因造血干细胞移植患者aGVHD提供新的理论依据。方法：1．我们采用了C57BL／6--)BALB／c小鼠移植模型，受鼠在全身照射(TBI)后尾静脉输注供鼠的骨髓细胞+脾单个核细胞悬液，建立aGVHD模型。同时设置单纯骨髓移植组(BM组)、单纯全身照射组(TBI组)做模型对照。aGVHD模型建立成功后实验小鼠分为2组：(1)GVHD．SFN组：莱菔硫烷10mg／kg隔天腹腔注射，此为实验组；

5、(2)GVHD-NS组：生理盐水0．2ml隔天腹腔注射，此为对照组。通过观察比较各组临床症状、体重变化、生存期，进行GVHD临床评分。2．建立aGVHD模型及药物处理同前，移植后第14天处死实验动物，用RT-PCR、Western．Blot方法分别检测小鼠小肠组织Nrt2及其下游抗氧化基因NQ01、HO．1mRNA及蛋白的表达情况；病理石蜡切片HE染色观察小鼠肝脏、肠、肺的病理改变；Elisa方法检测小鼠血浆TNFOc、IFN7的表达水平。并比较对照组、实验组、单纯骨髓移植组之间的差别。结果：1．

6、GVHD．SFN组小鼠存活率高于GVHD-NS组，体重下降比例低于GVHD-NS组，GVHD临床评分低于GVHD-NS组，差异有统计学意义；GVHD—NS组小鼠脏器炎症细胞浸润明显，病变较GVHD．SFN组小鼠重；2．实验小鼠小肠组织中，GVHD．SFN组Nrf2、NQ01、HO．1的mRNA及蛋白水平高于GVHD-NS组，差异有统计学意义；3．GVHD．NS组、GVHD．SFN组小鼠血浆中细胞因子IFN吖、TNF一0【含量差异无统计学意义。结论：1．成功的构建了移植物抗宿主病的模型，并通过化学诱

7、导剂莱菔硫烷成功的激活了Nrf2．ARE信号通路。2．在小鼠aGVHD模型中，激活Nrf2一ARE信号通路提高了小鼠生存率、减轻了靶器官的病理损害，说明抗氧化应激可能减轻aGVHD临床症状及靶器官损害。3．在小鼠aGVHD模型中，Nrf2一ARE信号通路的激活对血浆中II万方数据细胞因子IFN-小TNF-0【的分泌无显著性影响。图8幅，表4个，参考文献32篇。关键词：异基因造血干细胞移植；移植物抗宿主病；Nrf2-ARE信号通路；莱菔硫烷分类号：R551．3III万方数据Theeffectofac

8、tivationofNrf2-AREpathwayintheaGVHDandmechanismstudyAbStI。actObjective：Hematopoieticstemcelltransplantationisasignificanttherapymethodformalignanthematologicalpatients，butthecomplication，graftversushostdisease(GVHD)，obviouslylimitedit’Sdevelop