天然产物vbe-1衍生物的结构改造及抗肿瘤活性研究

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1、中图分类号UDCR194610硕士学位论文学校代码10533天然产物垤E一1衍生物的结构改造及抗肿瘤活性研究StructuralTransformationandAntitumorBioactivityEvaluationofNaturalProductVBE一1Analogues作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：副指导教师：于淼药物化学天然产物合成修饰药学院周应军刘苏友论文答辩日期2Q!三生鱼旦三目答辩委员会主中南大学二。一三年五月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谓j．的地方

2、外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：互盏＆日期：竺!三年』月丛日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。日期：亚!三年2L月_三上日硕

3、士学位论文摘要天然产物VBE_1衍生物的结构改造及抗肿瘤活性研究摘要：VBE-1为中药黄荆子VitexNegundo￡．的主要活性成分，具有较好的抗肿瘤活性，被证实能够通过抑制Akt-mTOR通路达到抗肿瘤作用。该化合物体外活性较强，毒性低，安全性高。但是在大鼠体内易经历代谢失活，导致其体内外活性差异显著。与天然产物VBE一1具有相似结构的鬼臼毒素和Etoposide已经作为经典的抗肿瘤药物，但是该类药物普遍存在着抗癌谱窄、水溶性差，严重的骨髓抑制及胃肠道反应等副作用。针对VBE—l的代谢失活，通过对4’位羟基和6位羟基进行甲基和其他基团的取代，能够有效地增强体内活性。本研究拟通过结构改

4、造，使VBE类化合物的体内活性增强，毒性降低。并通过对鬼臼毒素及其衍生物的结构改造，使之类似于VBE类化合物，并通过对4’位进行修饰，降低鬼臼毒素的毒性，增加生物利用度。期望发现既具有鬼臼毒素活性，又具有VBE一1类似物高安全性的化合物。本课题以鬼臼毒素和VBE作为原料，设计和合成了三类24个化合物，它们分别为鬼臼毒素结构改造衍生物，VBE．1的4’位胺烷基化取代衍生物和Etoposide的4’位胺烷基化取代衍生物，完成了目标化合物的结构确认，采用平皿克隆形成法检测化合物对人肺癌NCI-H446细胞克隆形成能力的抑制活性，并初步探讨了VBE和Etoposide衍生物抗肿瘤活性的构效关系：

5、4’取代侧链长短及含氮取代基的选择是影响活性的重要因素；2一醛基，3．羟甲基的结构是影响化合物活性的重要官能团：3位取代基为酯基时活性降低。上述研究为下一步寻找高效低毒的抗肿瘤化合物提供了重要的线索。本论文共计图35副，表l2个，参考文献48篇。关键词：VBE．1；鬼臼毒素；依托泊苷；结构改造；构效关系分类号：R914Il硕士学位论文AbstractStructuralTransformationandAntitumorBioactivityEvaluationofNatureProductsVBE一1AnalogueAbstract：VBE·1hasbeenconfirmedasthe

6、mainbioactivecomponentoftraditionalChinesemedicineFructusViticisNegundo，whichexertedoutstandinganti-tumoreffect／nvitrobyinhibitingAkt—mTORpathway．However,pharmacodynamicstudyshowedthatVBE一1metabolitequickly／nvivo，leadingtoanobviousinconsistenceofactivityinvitroandinvivo．ComparedwithVBE-l，Podophyl

7、lotoxinandEtoposidehavesimilarchemicalstructuresandhavebeenusedasclassicanti-tumordrugs．Buttheseanti—tumordrugshavecommonproblems，suchasnalTowanticancerspectrum，poorwatersolubility,severemyelosuppressionandgastrointest