强心苷类天然产物蟾毒灵(bufalin)的结构修饰和抗肿瘤活性构效关系研究

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1、M．S·ThesisTHEsTRUCTURALMoDIFICATIoNoFBUFALINANDITSSTRUCTURE．CYToToⅨCITYRELATIoNSHoPSSTUDYYi3iaChenCollegeofPharmaceuticalSciencesZhejhzngUniversityofTechnologyHangzhou,P．R．ChinaJune2013浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江：』：：

2、业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献fiD4"A矛D集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：日期：加f拜6月，日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在年解密后适用本授权书。2、不保移(请在以上相应方框内打“-7”)作者签名：导师签名：日期：≯哆年6月了

3、日日期：汐l弓年6月S日浙江工业文学硕士学位论文强心苷类天然产物蟾毒灵(Bufalin)的结构修饰和抗肿瘤活性构效关系研究摘要临床上强心苷类化合物长期被用于治疗充血性心力衰竭及室上性心律失常等心脏疾病。但现代药理证实，强心苷还可特异性结合钠钾ATP酶并选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用。这一重要发现使我们看到强心苷用于抗肿瘤治疗的药用前景。蟾毒灵是一类强心甾核上连有双不饱和六元内酯环的化合物，来源于我国传统的名贵中药蟾酥，该药药用历史悠久，现已有多种中药复方制剂用于肿瘤的辅助治疗，因此，对其进行构效关系研究，对于研究强心苷的抗肿瘤作用机制和寻找新的具有高效低毒的强心苷抗肿瘤药物具有重要意义。本论

4、文对文献报道的强心苷抗肿瘤作用机制和构效关系进行了总结；以强心苷类化合物蟾毒灵(1)为结构修饰的先导化合物，结合已有的构效关系规律，通过模拟糖的结构，设计、合成了一个类糖结构的蟾毒灵化合物3，以及3位不同取代基团的酯类和醚类共30多个衍生物；通过体外细胞毒活性测试(人源A54951：IHela)l@瘤细胞株)，发现了衍生物3的活性比蟾毒灵提高了30多倍，并总结了两类化合物在3位的构效关系。关键词：强心苷，蟾毒灵，细胞毒性，构效关系浙江工业大学硕士学位论文THESTRUCTURALMODIFICATIoNoFBUFALINANDITSSTRUCTURE．CYToToIXCITYRELATIO

5、NSHIPSSTUDYABSTRACTCardiacglycosidesareadiversefamilyofnaturallyderivedcompoundsthatbindtoandinhibitNa+／K+-ATPase．Membersofthisfamilyhavebeeninclinicaluseformanyyearsfortreatmentofheartfailureandatrialarrhythmia．Morerecently，considerableinvitro，invivoandepidemiologicaldatasupportnovelrolesforsuchd

6、rugsforthetreatmentofcancer．Mostnotably，itisnowestablishedthatcardiacglycosidescaninduceapoptosisandinhibitthegrowthofcancercelllinesatconcentrationsclosetothosefoundintheplasmaofpatientswithcardiacconditions．Furthermore，onthebasisoftheincreasedsusceptibilityofcancercellstocardiacglycosides，thepot

7、entialuseofcardiacglycosidesasanticanceragentsmightbeassociatedwithfewersideeffectsthantraditionalcytotoxictherapies．II浙江工业大学硕士学位论文Bufadienolidesareatypeofnaturalcardiacsteroidswithpotentantitumoractivities，origi