nrf2在溃疡性结肠炎患者中的表达及其与氧化应激的关系

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2、自负。研究生签名：，习辛乏衫刷程立．白‰枷年多月节日秦心鬻一／淤、j冬。

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5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29讨论⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯”⋯3l结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34综述Nrf2在消化系统疾病中的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55中文摘要Nrf2在溃疡性结肠炎患者中的表达及其与氧化应激的关系摘要溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。其主要症状为腹痛、

6、腹泻、粘液脓血便等，主要侵犯远端结肠及直肠的粘膜层及粘膜下层，并向近端结肠扩展，以致侵及整个结肠。近年来大量临床资料显示该病的发病率显著增高。UC病程长，病变范围广泛，呈慢性持续性，且易癌变，越来越受到国内外人士的广泛重视，被WHO视为最难治的疾病之一。由于其确切的发病机制尚不明确，临床上至今没有特异性的根治措施。一些研究发现UC的抗氧化剂防御网络的作用与活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)及活性氮(ReactiveNitrogenSpecies，RNS)的产生过程中的作用是不平衡的。氧化应激引起氧自由基的大量表达，往往会导致脂肪、蛋白质和DNA的损伤，在UC的

7、发病中起着重要的作用(诱导或加重UC)，被认为是参与肠道炎症发生发展的一个重要因素。Nrf2(NF．E2relatedfactor2)属于CNC(cap7n7collar)转录因子家族成员之一，广泛存在于机体多个组织器官中，有亮氨酸拉链结构，能活化ARE而启动多种抗氧化反应和解毒基因，从而调节体内多种细胞预防蛋白，对外源性有毒物质尤其敏感，在参与细胞抗氧化应激诱导的外源性有毒物质的防御机制中发挥重要的作用。Kelch样ECH结合蛋白l(Kelch．1ikeECHassociatingprotein1，Keap1)是Nr忽的重要受体，影响Nrf2的表达。生理状态下，Nrf2位于细胞质中，

8、与Keapl结合9处于被抑制状态，且被泛素蛋白酶体途径迅速降解。当受到氧化应激信号刺激后，Nrf2迅速与变构的Keapl解耦连，以稳定状态转位进入细胞核，与小Maf蛋白结合形成异二聚物，再与基因中的抗氧化反应元件(ARE)结合，增加ARE介导的靶基因表达，从而调控抗氧化基因的转录与翻译，如谷氨酰半胱氨酸合成酶(Y．glutamylcysteinesynthetase，y—GCS)，谷胱甘肽一S一转移酶(GST)，苯鲲还原酶I(NQ01)，UDP．葡萄糖苷酸转移酶(UDP—glucuronosyltransferases，UGT)，环氧化物水解酶(epoxidehydrolase)等。N

9、rf2的激活受多个水平的调控，主要涉及．Nrf2与Keapl的相互作用以及依赖于介导中文摘要Nrf2稳定性的机制。Nrf2从Keapl上解离有两种机制：亲核物质或ROS的直接攻击作用；Keapl被磷酸化的间接作用。目前一些研究认为蛋白激酶C(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和磷脂酰肌醇一3一激酶(P13K)等途径也参与了Nrf2／ARE信号通路的激活并调控其依赖的基因的表达。此外，TauCI(牛磺醋氯胺，被激活的中性粒细胞中的一个产