foxc1在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究

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1、FOXC1在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，以基因表达谱为基础的乳腺癌基因分型将乳腺癌分为5个亚型，其中基底样乳腺癌因表型独特，侵袭性强，预后差等特点引起广泛关注。基底样乳腺癌(basal-likebreastcancer，BLBC)是以表达基底细胞或肌上皮细胞相关蛋白为特点的乳腺癌，其雌激素受体(estrogenreceptor，ER)、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)及人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2

2、，HER-2)常表达为阴性。BLBC好发于绝经前的非洲裔美国女性，占乳腺癌总发病率的15%。由于缺乏有效的治疗靶点，BLBC对内分泌治疗及靶向治疗都不敏感。在BLBC所表达的标志物中，CK5/6是目前被认为诊断BLBC的指标，被广泛应用，但其表达不具特异性。因BLBC没用统一的诊断标准。所以寻找BLBC的特异性分子标志物和治疗靶点的成为急需解决的关键问题。在寻找特异性分子标志物的过程中，转录因子FOXC1(ForkheadboxC1)因在BLBC中特异性地高表达而成为研究BLBC的热点。作为叉头框(forkheadbox，FOX)转录因子

3、基因家族(FOX家族)的一员，转录因子FOXC1与家族的其他成员一样，可通过自身所特有的叉头区(FHD)这一DNA结构域结合目的基因片段而启动转录，促使特定蛋白的表达。FOXC1基因遗传突变与胚胎发育异常密切相关。前期的研究发现，相对于其他乳腺癌亚型，FOXC1在基底样乳腺癌中是特异性地高表达的，能够促进肿瘤细胞的增殖分化。在BLBC里，FOXC1的mRNA的表达水平一直保持在一个比较高的水平，并且这种高的FOXC1mRNA转录水平在BLBC中，往往导致一些比较差的生物行为，比如易发生上皮-间质转化，促进细胞的增殖，分化。利用shRNA技

4、术敲减FOXC1之后，发现细胞将不会出现这些异常的生物行为。统计资料表明，乳腺癌脑转移患者FOXC1表达增多，且FOXC1表达增加与乳腺癌脑转移患者数量增多成正相关。FOXC1虽然在乳腺癌脑转移的患者中高表达，但FOXC1并非是乳腺癌脑转移的主控基因，提示FOXC1可能在此过程中起到协同作用。但是FOXC1在肺转移中的作用并未见报道。本研究是以从美国加州大学洛杉矶分校崔小江处所获得的一组FOXC1高表达MDA-MB-231细胞系，一组FOXC1敲减的鼠基底样乳腺癌4T1细胞系，一组FOXC1敲减的鼠基底样乳腺癌BT549细胞系为研究对象。

5、通过构建FOXC1低表达以及高表达乳腺癌细胞IFOXC1在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究株，在免疫缺陷型小鼠上的皮下种植瘤模型，观察肿瘤的生长情况来确定FOXC1的表达是否为基底样乳腺癌的发生发展所必要的。利用MTT实验技术来确定FOXC1的表达是否会影响基底样乳腺癌对蒽环类化合物阿霉素的敏感性。在免疫缺陷型小鼠上构建出BLBC的转移模型，通过HE染色实验技术观察FOXC1的表达对BLBC肺转移情况的影响。研究表明FOXC1在BLBC的发生发展中是必须的，shRNA敲减FOXC1之后，基底样乳腺癌的生长受到抑制。同时我们还发现FOXC1

6、的表达并不会影响基底样乳腺癌对阿霉素的敏感性。FOXC1的表达会促进基底样乳腺癌发生肺转移，shRNA敲减FOXC1之后，将不易发生肺转移。以上的研究结果，提示FOXC1可能是基底样乳腺癌一个有效的治疗靶点，为临床乳腺癌的治疗可以提供一定得指导意义。关键词：基底样乳腺癌，FOXC1，基底样乳腺癌发生发展，阿霉素敏感性，肺转移IIFOXC1在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究AbstractBreastcanceristhemostcommonmalignancyamongwomenaroundtheworld.Geneexpressionp

7、rofilingstudieshaveenabledbreastcancerssystematicallyclassifiedintoatleastfivesubtypes.Basal-likebreastcancer（BLBC）isaparticularsubtypeofbreastcancersdefinedbyexpressionofbasalCKsorMyoepithelialcellsrelatedproteins.GenerallyBLBCshownoexpressionforER,PRandHER2,whichaccount

8、sfor15%ofallbreastcancers.BLBCpreferentiallyaffectyoungandAfrican-Americanwomen,Histologically,B