抗肿瘤耐药的纳米载体制剂研究进展

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1、东JSo南uth大eas学tUn学iv蒋(MedSciEdi；)2⋯o11‘’F⋯ebI30(1)‘8518。9‘·185··综述·抗肿瘤耐药的纳米载体制剂研究进展尹琦，张鹏程，李亚平(中国科学院上海药物研究所药物释放系统研究中心，上海201203)[摘要]克服肿瘤多药耐药是癌症化疗中的一个重大挑战，基于纳米技术的药物输送系统为药物向肿瘤组织、肿瘤细胞和亚细胞的有效输送提供了条件。纳米载体可通过被动靶向、主动靶向和刺激响应性靶向等方式增加药物在肿瘤部位的蓄积，克服外排蛋白作用，提高药物在肿瘤细胞内的

2、浓度，控制药物在特定细胞器释放和释放时间以及修复被阻断的细胞凋亡通路，增强细胞对化疗药物的敏感性等。作者根据纳米载体制剂实现药物有效输送的方式综述了近几年其在逆转肿瘤多药耐药中的应用。[关键词]纳米载体；肿瘤；耐药；靶向；文献综述[中图分类号]R730．5；R318[文献标识码]A[文章编号]1671—6264(2011)O1—0185—05doi：10．3969／j．issn．167卜6264．2011．O1．030仍不断有新的机制发现，但是已有的研究表明，若是在1引言肿瘤部位的抗肿瘤药物能够达到

3、较高的浓度，仍然能世界卫生组织的全球癌症报告显示：2008年世界够有效地逆转大部分的肿瘤耐药卜“』。目前，通过纳上共有1200万人被诊断出患有癌症⋯。尽管人们为米载体制剂增加抗肿瘤药物在肿瘤部位蓄积的方式主治疗癌症尝试了诸多方法，但依然没有取得重大突破，要可分为：(1)利用肿瘤部位的高通透性和滞留效应在化疗中，超过90％的癌症患者死于不同程度的肿瘤(EPR)实现被动靶向；(2)利用肿瘤细胞表面的特异多药耐药。肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对结构和作用性分子实现主动靶向；(3)利用响应性纳米颗粒在物靶点完全

4、不同的化疗药物同时产生耐受的现象，它使理化学刺激下实现靶向。药物从靶细胞中被清除出去或阻断发挥药效的途径，2．1被动靶向是癌症治疗的重大障碍之一。肿瘤部位的EPR是指肿瘤过度生长时新生的毛纳米技术的出现为药物向肿瘤的有效输送提供了细血管通透性强，对一定粒径范围内的纳米颗粒具有机遇。药剂学领域中的纳米技术产品包括但不局限于增加的渗透和滞留能力lt2]。为了达到较好的被动靶纳米颗粒、胶束、脂质体、纳米纤维、纳米管、纳米芯片向效果，纳米颗粒必须在血液循环中具有较长的循环和自组装聚合物纳米装置等。这些纳米载

5、体具有时间和合适的稳定性H。目前的研究结果认为，粒径多种优点：粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可进行靶100nm左右、不带电荷并经聚乙二醇(PEG)修饰的纳向特异性定位，保护药物分子，提高其稳定性，可被赋米颗粒是比较理想的被动靶向载药系统。Ogawara予生理刺激响应性和外加能量(热、光、声、磁)响应等ll纠制备的载阿霉素的长循环脂质体基本符合上述性，单一载体能同时包载多种治疗剂，可将显像和治疗相结合以实时监测疗效J。基于这些优点，越来越多3个特征，并在体内药效研究中表现出很好的抗肿瘤的研究人员开始关

6、注构建纳米载体用于药物输送，以耐药效果。该长循环脂质体平均粒径为(103．3±克服或逆转肿瘤多药耐药。8．0)nm，Zeta电势为(一3．85±0．36)mV，在结肠癌C26及C26／DOX肿瘤小鼠模型上，发现阿霉素长循环2纳米载体增加肿瘤部位的药物分布脂质体对耐药C26／DOX肿瘤有效，且其药效与C26虽然肿瘤耐药的机制十分复杂，并且到目前为止肿瘤组无显著差异。Sengupta等制备了一种新型的被[收稿日期]20101031[修回日期]2010—12—07[作者简介]尹琦(1984一)，女，辽宁抚

7、顺人，在读博士研究生。[通信作者]李亚平E-mail：ypli@mail．shcnc．ac．en·l86·东南大学学报(医学版)2011年2月，30(1)动靶向纳米细胞(nanocel1)，其核心为偶联有阿霉素的法，在A2780卵巢癌、MDA—MB-231乳腺癌和MiaPaCa一2聚乳酸一聚乙醇酸共聚物(PLGA)，外层包裹脂质并载膀胱癌小鼠模型上评价了其抗肿瘤耐药效果，研究结抗新生血管药物combretastatin。Nanocell在到达肿瘤果显示，在给予纳米乳的同时使用超声疗法能够显著部位后，

8、先通过脂质层释放combretastatin将肿瘤血管增加药物对肿瘤的杀伤作用，抗肿瘤效果的增加主要阻断，随后在被隔离的肿瘤内部释放抗肿瘤药物阿霉是由于在超声作用下纳米乳膨胀为微泡，快速释放包素。在Lewis肺癌小鼠模型和B16／FIO黑色素小鼠模载的药物，造成肿瘤局部的高药物浓度，从而增加抗肿型中表现出优异的抗肿瘤效果。因此，该给药系统能瘤效果。够在肿瘤局部达到高的药物浓度并降低非靶向部位的温度敏感的纳米载体能够在被局部加热的肿瘤组毒性。织快速释放被包载的抗肿瘤药物