罗格列酮对非酒精性脂肪性肝纤维化肝星状细胞活化及pparγ、tgfβ1表达的影响

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1、河北医科大学硕士学位论文罗格列酮对非酒精性脂肪性肝纤维化肝星状细胞活化及PPARγ、TGFβ1表达的影响姓名：付娜申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：南月敏20080301河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承

2、担相应的法律责任。研究生签锄卿导师签砀淤院领导签名：每彦塔瑚年多月专oEt研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：乃寺龋中导师签名：v勃形凌L多寸略年≥月≥D日中文摘要罗格列酮对非酒精性脂肪性肝纤维化肝星状细胞活化及PPARy、TGFpl表达的影响摘要目的：非酒精性脂肪性肝纤维化是在非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteato

3、hepatitis，NASH)的基础上，各种纤维化相关因子激活导致肝星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)活化及表型转化，产生大量细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)而形成的。非酒精性脂肪性肝纤维化是NASH进展为肝硬化甚至肝癌的必经阶段，但其发病机制尚未完全清楚，因此，亦缺乏有效逆转肝纤维化的治疗措施，目前有关非酒精性脂肪性肝纤维化的发病机制及防治措施的研究引起国内外学者普遍关注。过氧化物酶体增殖物激活受体丫(peroxisomeproliferator-actiVate

4、dreceptorgamma，PPAR7)属于甾体激素类受体超家族中的细胞核受体家族成员，人体I为PPART在肝脏、肌肉均有表达，PPAR7在脂肪性肝炎／肝纤维化发病中的作用及其机制目前尚未明确，目前认为PPARy是维持HSCs静息状态的重要细胞因子，推测PPA脚激活可能具有逆转活化HSCs恢复静息状态而阻止或延缓肝纤维化发生发展的作用。罗格列酮为PPAR7的特异性激动剂，可通过激活PPAR丫实现抗炎、抗纤维化等多种生物学作用。本实验采用高脂、蛋氨酸．胆碱缺乏(highfat，methionine．cholinede

5、ficientdiet，MCD)饮食建立小鼠脂肪性肝纤维化模型，应用PPAR7激动剂罗格列酮进行干预治疗，以免疫组织化学染色方法检测HSCs活化标志一0【．平滑肌肌动蛋白(0【．smooth中文摘要muscleactin，a．SMA)表达变化；通过逆转录．聚合酶链反应(reversetranscription—polymerasechainreaction，盯PCR)和Westernblot方法研究PPA脚、转化生长因子D(transforminggrowthfactorbeta，TGFl3)在脂肪性肝纤维化小鼠肝组

6、织中的表达情况及其与疾病进展的关系，并观察罗格列酮干预后PPAR丫及TGFl31表达变化，以明确PPA脚及TGF[31在脂肪性肝纤维化发病中的作用，探讨罗格列酮延缓或阻止肝纤维化发生和进展的作用及其机制，为临床有效治疗非酒精性脂肪性肝纤维化提供理论依据。方法：选用8周龄健康雄性C57BL6／J／J、鼠30只，随机分为3组，每组lO只。模型组采用MCD饲料，对照组给予胆碱、蛋氨酸充足的饲料，罗格列酮干预组应用MCD饲料加罗格列酮(50mg／kg／d)，共喂养8周。血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotrans

7、ferase，剐．一T)，甘油三酯(triglyceride，TG)采用日本OlympusAU2700全自动生化分析仪测定；采用苏丹Ⅳ染色、苏木精一伊红(hematoxylin．eosin，HE)染色及Masson染色观察肝组织病理学改变；肝组织Ct．SMA表达采用免疫组织化学染色方法检测；PPAR丫、TGFIglmRNA和蛋白表达分别采用RT-PCR和Westernblot检测。结果：1动物一般情况：对照组小鼠活泼、毛发有光泽，体重逐渐增加。模型组和罗格列酮干预组小鼠体重均下降，尤以模型组明显。对照组、模型组和干预

8、组小鼠体重、肝湿重分别为：38．00+0．60g、17．60+0．89g、18．25+0．50g，1．37+0．35g、O。70-a：0．07g、0．73+0．05g。模型组、罗格列酮干预组小鼠体重、肝湿重较对照组明显下降(P值均0．05)。对照组、模型组和干预组小鼠肝脏指数分