乙型肝炎病毒耐药相关突变及新突变的研究

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1、万方数据上海交通大学2013届博士学位论文乙型肝炎病毒耐药相关突变及新突变的研究姓名：范吉云学号：0107109038系所：基础医学院专业：病原生物学研究方向：乙型肝炎病毒的耐药学习年限：2008．9,-～2013．12学位级别：医学博士导师：郭晓奎导师组：Yung—chiCheng王颖关键词：乙型肝炎病毒，抗病毒药物，耐药，氨基酸变异，新突变项目基金：传染病重大专项二。一三年九月万方数据ThesisforDoctorDegree，ShanghaiJiaoTongUniversitySTUDYONDRUGRESISTANCE．RELAT

2、EDMUTATIONSANDNEWMUTATIONSOFHEPATITISBVIRUSPh．DCandidate：JiyunFanMajor：MedicalMicrobiologyCollege：SchoolofMedicineResearchField：HBVdrugresistanceStudyPeriod：2008．9—2013．12Supervisor：XiaokuiGuoAssistantSupervisor：Yung—chiChengYingWangKEYWORDS：hepatitisBvirus，antiviraldrug

3、，drugresistance，aminoacidmutations，newmutationsFUND：theNationalKeyProgramforInfectiousDiseasesofChinaSep．2013万方数据上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本入完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作

4、者签名：纪名亥日期：210缪年ff月多日万方数据上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子舨，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于，不保密留。<请在以上方框内打“4")学位论文作者签名：犯毫五日期：细滂年jf月弓日置日影≥厉朋名笋撼哆雨“罗教：导期借日万方数据上塑童通太堂

5、医堂瞳2Q13届盟±堂焦论塞生塞煎星乙型肝炎病毒耐药相关突变及新突变的研究中文摘要慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB，CHB)是由乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)感染引起的可能威胁生命的肝脏疾病。它是一个严重的全球性的公共卫生问题。它可造成慢性肝病和慢性感染且患者死于肝硬化和肝癌的风险很高。目前在中国被批准用于治疗CHB的药物有两大类：一类是免疫调节剂，包括干扰素(interferon—Cc，IFN)和聚乙二醇化干扰素(长效干扰素，pegylatedinterferon—O【，PEG—IFN)；另一类

6、是核苷(酸)类似物(nucleos(t)ideanalogue，NA)，包括拉米夫定(1amivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)和替比夫定(telbivudine，LdT)。尽管NAsL／',IFN有口服方便、毒副作用小及抗病毒疗效好且迅速使HBVDNA水平降低等优点。然而，长期使用NAs会导致病毒耐药几率的增加。病毒耐药和患者依从性差都是治疗失败的关键性影响因素。由于对未用过NAs治疗和使用NAs治疗的CHB患者体内HBV逆转酶区(Reversetr

7、anscriptase，RT)潜在的耐药相关突变的差异的研究甚少，因此，本论文第一章依次采用半巢式PCR、PCR产物直接测序法或克隆测序法以及生物信息学方法对169例未用NAs治疗和131例使用NAs治疗的患者的HBVRT区NAs耐药相关突变进行分析，其中HBV基因型B和C感染者分别占76．7％和23．3％。通过对NAs未治疗组和NAs治疗组进行比较，发现在B和C基因型分布及男女比例上，l万方数据上星銮适态堂医堂医2Q13屋盟±堂焦论塞主塞擅要两组之间没有统计学差异。然而，NAs未治疗组的年龄、血清中HBVDNA的水平以及HBVE抗原阳

8、性率显著高于NAs治疗组。通过比较HBV基因型B和C之间的突变分布发现基因型C中的RT区突变率和突变频率显著高于基因型B，差异有统计学意义。在300例CHB患者中，有155例发现了单个或多重突变。其中带有多