51例急性早幼粒细胞白血病的临床特点与疗效分析

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分类号学号153021ＵＤＣ密级公开军事科学院硕士学位论文51例急性早幼粒细胞白血病的临床特点与疗效分析Clinicalcharacteristicsandcurativeeffectanalysisof51casesofacutepromyelocyticleukemia作者姓名常文露学科专业临床医学（内科学）指导教师郭梅答辩主席吴晓雄学位授予单位军事科学院论文提交日期2018年3月20日 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作新取得的砑究成果．尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其伧人已经发表和撰写过的研究成果，也不包含为获得军車科学院或其他教育机构的学位或证书而使用过的材枓一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文题目：５１例急性早幼粒细胞白血病的临床特点与疗效分析＇学位论文作者签名：免爻舊日才期：：年Ｊ月Ｗ曰学位论文版权使用授权书本人完全了解军事科学院有关保留、使用学位论文的规定。本人授权军事科学院可以保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅；可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密学位论文在解密后适用本授权书）学位论文题目：５１例急性早幼粒细胞白血病的肱成特点与疗效分析学位论文作者签名：曰期：＞Ｗｉｒｄ年月曰如作者指导教师签名：日期：Ｕ年ｉ月对日 军事科学院硕士学位论文目录缩略语表……………………….............................…………………………….…IV摘要…………………………………………………......……………………….…........IAbstract…………………………………………………………...………………........III前言.....…………………………………………………………………...………..........1第1章资料与方法………………………………………………………..…………...31.1病例筛选..........................................................................................................31.2诊断及疗效标准..............................................................................................31.2.1诊断标准...............................................................................................31.2.2疗效标准...............................................................................................31.2.3不良反应...............................................................................................41.3治疗方案..........................................................................................................41.3.1诱导缓解治疗方案...............................................................................41.3.2巩固治疗方案.......................................................................................41.3.3维持治疗方案.......................................................................................41.3.4中枢神经系统白血病的防治...............................................................41.3.5其他并发症的处理...............................................................................41.4统计分析..........................................................................................................5第2章结果..........……………………………………………...…………………….....62.1APL患者的临床特点......................................................................................62.2治疗效果比较..................................................................................................62.2.1完全缓解率比较...................................................................................62.2.2生存分析...............................................................................................82.2.3不良反应发生率的比较.......................................................................8第3章讨论与展望.......…………………………………………………………….....103.1APL的病因与发病机制................................................................................103.2APL的临床特点............................................................................................103.3APL的治疗....................................................................................................11第4章结论..................……………………………………………………...…...........16参考文献……………………………………………………………………….......…..17第I页 军事科学院硕士学位论文主要简历……………………………………………………........................................................21致谢…………………...........................................................................................22第II页 军事科学院硕士学位论文表目录表1.1APL患者危险度分层................................................................................................3表2.1APL患者的临床特点................................................................................................7表2.2完全缓解率的比较....................................................................................................7表2.3达完全缓解时间的比较............................................................................................7表2.4不良反应发生率的比较............................................................................................9第III页 军事科学院硕士学位论文图目录图2.1两组无白血病生存期生存曲线比较......................................................................8第IV页 军事科学院硕士学位论文缩略语表英文缩写英文名称中文名称AMLacutemyelocyticleukemia急性髓系白血病APLacutepromyelocyticleukemia急性早幼粒细胞白血病ATRAall-trans-retinoicacid全反式维甲酸ATOarsenictrioxide亚砷酸DNRdaunorubicin柔红霉素IDAidarubicin去甲氧柔红霉素CRcompleteresponse完全缓解HHThomoharringtonine高三尖杉酯碱LFSleukemiafreesurvival无白血病生存期CCRcontinuedcompleteremission持续完全缓解CNSLcentralnervoussystemleukemia中枢神经系统白血病MTXmethotrexate甲氨蝶呤Ara-Carabinosylcytosine阿糖胞苷DXMdexamethasone地塞米松DICdisseminatedintravascularcoagulation弥漫性血管内凝血PTprothrombintime凝血酶原时间EDearlydeath早期死亡RXRretinoicXreceptor视黄醛受体第V页 军事科学院硕士学位论文摘要研究背景:急性早幼粒细胞白血病(APL)具有特异的染色体核型改变，典型的染色体核型改变表现为15号与17号染色体长臂易位，根据法英美（FAB）分型，其属于急性髓系白血病(AML)中的M3型。其临床表现较为凶险，患者的早期死亡原因主要是出血及弥漫性血管内凝血。近年来，由于全反式维甲酸（ATRA）、砷剂用于治疗APL，APL患者的缓解率及生存时间得到明显提高。全反式维甲酸或者砷剂联合蒽环类药物为主的化疗方案是当前初治APL患者的一线诱导治疗方案。高三尖杉酯碱(HHT)是从三尖杉属植物中提取的抗肿瘤生物碱，它不仅具有诱导细胞凋亡的作用，还拥有诱导细胞分化的作用，而且高三尖杉酯碱的细胞毒性与骨髓抑制作用较轻。故本研究旨在比较亚砷酸、阿糖胞苷联合蒽环类药物与联合高三尖杉酯碱在诱导缓解期的疗效及不良反应。目的：分析我中心血液科初治的急性早幼粒细胞白血病的临床特点及比较两种治疗方案在诱导缓解期的治疗效果和不良反应。方法：回顾性分析我中心2010年-2017年初治的51例APL患者。分析APL患者的临床特点，并比较亚砷酸、阿糖胞苷联合蒽环类药物及亚砷酸、阿糖胞苷联合高三尖杉酯碱化疗在诱导缓解期的疗效与不良反应，使用SPSS21.0软件进行统计学分析比较两组的完全缓解率、达完全缓解的时间、无白血病生存期时间、不良反应发生率。结果：1.临床特点：51例APL患者中女性23例（45.1%），男性28例(54.9%）；发病年龄最小的患者12岁，最大者74岁，中位发病年龄为41岁；患者入院时最常见的临床表现是出血，其中32例（62.74%）患者入院时有不同程度的出血。根据诱导治疗前外周血白细胞数、血小板数进行危险度分层，其中低危、中危、高危患者分别有12例（23.53%）、29例（56.86%）、10例（19.61%）；免疫分型检测发现以髓系表达为主，其中所有患者（100%）都表达CD33、CD13，且表达强度最高，MPO、CD117、CD64、HLA-DR、CD34、CD56阳性表达率分别为92.16%、90.20%、88.24%、7.84%、9.80%、13.73%。2.疗效比较：两组的完全缓解率、达完全缓解时间及无白血病生存期时间均无统计学差异（P=1.00、P=0.93、P=0.148）。51例患者中共4例患者分别在治疗的第3、6、20、27天死亡，中位死亡时间为13天，早期死亡率为7.84%。第I页 军事科学院硕士学位论文3.不良反应比较：两组在肝功能异常、感染、类维甲酸综合症、弥漫性血管性凝血方面的发生率没有统计学差异（P>0.05），在心脏不良反应方面的发生率有统计学差异（P=0.019），可以认为联合高三尖杉酯碱组的心脏不良反应的发生率比联合蒽环类药物组低，安全性更高。结论：1.APL患者最常见的临床表现为出血，DIC致重要脏器出血是APL患者早期死亡的主要原因。APL患者多具有特异的染色体核型改变，同时伴PML-RARα融合基因的形成。免疫分型以髓系表达为主，多表达CD33、CD13、MPO、CD117、CD64，少部分患者表达HLA-DR、CD34、CD56。2.联合高三尖杉酯碱组与联合蒽环类药物组治疗APL时在诱导缓解率、达完全缓解时间、无白血病生存期时间、肝脏毒性、感染方面、弥漫性血管内凝血没有统计学差异，但是联合高三尖杉酯碱组在心脏毒副作用方面的发生率低于蒽环类药物组，可成为初诊APL患者进行诱导治疗的新策略。由于本研究样本数较小，进一步扩大样本数，对APL的特点的分析及两组治疗方案的比较会更加准确。关键词：急性早幼粒细胞白血病，临床特点，蒽环类药物，高三尖杉酯碱，疗效比较第II页 军事科学院硕士学位论文AbstractBackground:Acutepromyelocyticleukemia(APL)hasspecifickaryotypechanges.Typicalchromosomechangesarerepresentedbychromosome15and17translocation.AccordingtoFABclassification,itbelongsM3.Itsclinicalmanifestationsaremoredangerous.Bleeding,disseminatedintravascularcoagulationbecomethemaincauseofearlydeathinpatients.Inrecentyears,theapplicationofall-trans-retinoicacid(ATRA)andarsenicinclinicalpracticehassignificantlyimprovedtheremissionrateandsurvivaltimeofAPLpatients.Theall-transretinoicacidorarsenicalcombinedwithanthracyclinebasedchemotherapyiscurrentlythestandardinductionprotocolfornewlydiagnosedAPLpatients.Homoharringtonine(HHT)isananti-tumoralkaloidextractedfromplants.TheHHTnotonlyhavetheeffectofinducingapoptosis,butalsohavetheeffectofinducingcelldifferentiation.AndthecytotoxicityandmyelosuppressionofHHTarelighter.Therefore,thisstudyistocomparetheefficacyandadversereactionsofarsenictrioxide,cytarabinecombinedwithanthracyclines,andHHTintheinductionofremissionperiod.Objective:Toanalyzetheclinicalfeaturesoftheinitialtreatmentofacutepromyelocyticleukemiainourdepartmentofhematologyandtocomparethetherapeuticeffectsandadversereactionsofthetwotreatmentoptionsintheinductionofremissionperiod.Methods:Aretrospectiveanalysiswasperformedin51patientswithAPLwhoaretreatedatourcenterfrom2010to2017.ToanalyzetheclinicalfeaturesofAPLpatientsandcomparetheefficacyandadversereactionsofarsenictrioxide,cytarabinecombinedwithHHToranthracyclineintheinductionofremissionperiod.StatisticalanalysiswasperformedbySPSS21.0tocomparethecompleteremissionrate,timetocompleteremission,leukemia-freesurvivaltime,incidenceofadversereactionsandcomplicationsinthetwogroups.Results:1.Clinicalcharacteristics:Among51patientswithAPL,23(45.1%)patientsarefemalesand28(54.9%)patientsaremales.Theyoungestis12yearsoldandtheoldestis74years.Themedianageis41yearsold.Themostcommonclinicalmanifestationisbleedingatadmission.Amongthem,32patients(62.74%)havedifferentdegreesofbleedingatthetimeofadmission.Theriskstratificationwasbasedonthenumberofperipheralbloodleukocytesandplateletsbeforeinductiontherapy.Amongthem,12patients(23.53%)29patients(56.86%),and10patients(19.61%)havelow-risk,moderate-risk,andhigh-risk.Allpatients(100%)expressedCD33andCD13.ThepositiveexpressionratesofMPO,CD117,CD64,HLA-DR,CD34andCD56respectively第III页 军事科学院硕士学位论文are92.16%,90.20%,88.24%,7.84%,9.80%and13.73%.2.Thereisnosignificantdifferencebetweenthecompleteremissionrateandthetimeofcompleteremission(P=1.00,P=0.93).Thereisnosignificantdifferenceinleukemia-freesurvivaltimebetweenthetwogroups(P=0.148).In51patients,4patientsdiedonthe3rd,6th,20th,and27thdaysoftreatmentrespectively.Themediantimeofdeathwas13days.Theearlydeathratewas7.84%.3.Thereisnostatisticaldifferenceinliverfunctionabnormalities,infection,retinoidsyndrome,anddisseminatedintravascularcoagulation(P>0.05),andtheincidenceofadversecardiacreactionsisstatisticallydifferent(P=0.019).),Itcanbeconsideredthattheincidenceofadversecardiacreactionsinthecombinedhomoharringtoninegroupislowerthanthatofthecombinedanthracyclinegroup,anditssafetyishigher.Conclusion:1.ThemostcommonclinicalmanifestationofAPLpatientsisbleeding,andDIC-inducedvitalorganbleedingisthemaincauseofearlydeathinAPLpatients.MostpatientswithAPLhavespecifickaryotypechanges,accompaniedbytheformationofPML-RARαfusiongene.PatientshaveahighexpressionofCD33,CD13,MPO,CD117andCD64.FewpatientsexpressedHLA-DR,CD34andCD56.2.Thereisnostatisticaldifferenceinthecompleteremissionrate,completeremissiontime,leukemicsurvivaltime,hepatictoxicity,infectionanddisseminatedintravascularcoagulationinthetwogroups.TheincidenceofcardiotoxicityintheHHTgroupwaslowerthanthatintheanthracyclinegroup,whichcouldbeusedasanewstrategyfornewlydiagnosedAPL.Sincethenumberofsamplesinthisstudyissmallandifthenumberofsamplesisfurtherexpanded,theanalysisofthecharacteristicsofAPLandthecomparisonofthetwogroupsoftreatmentplanswillbemoreaccurate.Keywords:Acutepromyelocyticleukemia,clinicalcharacteristics,anthracyclines,homoharringtonine,efficacycomparison第IV页 军事科学院硕士学位论文前言急性早幼粒细胞白血病(APL)具有特异的染色体核型改变，典型的染色体核型改变表现为15号与17号染色体长臂易位，根据法英美（FAB）分型，其属于急性髓系白血病(AML)中的M3型。据报道[1]，国内APL的发病率占同期急性白血病的3.3%～17.4%，占AML的6.5%～34.4%。目前对于非治疗相关APL（非t-APL）的病因尚不完全清楚,但是约95%的非t-APL有典型的染色体易位t(15；17)，即17号染色体上的维A酸受体α（RARα）基因和15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因发生交互易位，产生PML-RARα融合基因，编码PML-RARα融合蛋白，将细胞阻滞于早幼粒细胞阶段，阻碍细胞的进一步分化，从而导致异常早幼粒细胞增多[2]。PML-RARα融合基因是APL发病的分子基础，同时也是全反式维A酸（ATRA）和亚砷酸（ATO）的作用部位[3]。急性早幼粒细胞白血病除具有其他类型急性白血病的一般临床表现（贫血、发热、淋巴结和肝脾肿大、胸骨压痛、牙龈增生等）外，还常伴随出血，易发生弥漫性血管内凝血（DIC），其出血的机制主要有：血小板明显降低、APL细胞表达与释放促凝物质（组织因子、癌促凝物质、白介素-1等）、继发纤溶系统亢进等。在20世纪70年代法国学者Bernard开始使用柔红霉素治疗急性早幼粒细胞白血病，使急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率明显升高，可高达70%[4]。随着急性早幼粒细胞白血病的特异性融合基因PML-RARα及全反式维甲酸（ATRA）、亚砷酸（ATO）的发现，使急性早幼粒细胞白血病的早期死亡率明显降低，完全缓解率、长期生存率均高于传统化疗方案。全反式维甲酸与亚砷酸的治疗靶点分别是RARα基因、PML基因，主要通过使肿瘤细胞恢复正常细胞周期并程序化死亡而清除携带融合基因的细胞[1]。王振义[5]等应用全反式维甲酸单药诱导治疗APL患者，诱导治疗后完全缓解率可高达85%，并且未发生骨髓抑制。但是接受全反式维甲酸单药治疗的APL患者复发率较高，并且出现严重的维甲酸综合征。多项研究结果证实亚砷酸式治疗急性早幼粒细胞白血病最有效的单药[6]，Mathews等[7]与Ghavamzadeh等[8]进行的两项非随机临床试验均单用亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病患者。其中Mathews等[7]对72例接受亚砷酸单药治疗的急性早幼粒细胞白血病患者随访60个月，患者5年总体生存率，无事件生存率及无病生存率分别为(74.2±5.2)%，(69.0±5.5)%及(80.0±5.2)%。目前全反式维甲酸或亚砷酸是治疗急性早幼粒细胞白血病各种方案的基础,全反式维甲酸或亚砷酸联合蒽环类药物是诱导急性早幼粒细胞白血病缓解的一线治疗方案[9],完全缓解可达90%以上[10]。高三尖第1页 军事科学院硕士学位论文杉酯碱（HHT）是从三尖杉属植物中提取的生物碱类抗肿瘤药，可用于治疗急性髓细胞白血病等多种肿瘤。HHT是一种蛋白翻译抑制剂，通过影响核糖体A位而阻碍蛋白质合成的起始延长阶段，即HHT可与氨基酰t-RNA竞争核糖体A位，从而阻断蛋白质的合成[11]；HHT不仅可以诱导细胞凋亡，还拥有诱导细胞分化的作用[12]，既往报道[13]，HHT与蒽环类药物治疗APL的缓解率与生存期无统计学差异，而且HHT的毒副作用较其他化疗药物温和且多数可逆，那么亚砷酸、阿糖胞苷联合HHT能否作为APL诱导治疗方案的另一选择呢？为此本研究回顾性分析了我中心2010年至2017年间初治的51例APL患者的临床特点，并从完全缓解率、完全缓解时间、无白血病生存期时间、不良反应发生率等方面来比较两组方案的疗效与安全性。第2页 军事科学院硕士学位论文第一章资料与方法1.1病例筛选收集我中心2010年01月至2017年06月初治的51例APL患者。所有患者依据临床表现、血常规、骨髓细胞形态学、细胞化学染色、细胞遗传学、免疫分型等化验检查确诊，均符合《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）》的诊断标准。1.2诊断及疗效标准1.2.1诊断标准：诊断标准主要参照《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）》。（1）骨髓细胞形态学与细胞化学：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞增生为主(>30%)；APL的细胞化学表现为髓过氧化物酶（MPO）强阳性，非特异性酯酶（NSE）强阳性，且不被氟化钠（NaF）抑制。（2）细胞遗传学：典型的APL染色体核型改变为t(15；17)（q22；q21）。（3）免疫分型：髓系表达为主，典型的APL表达MPO、CD13、CD33和CD117，不表达或弱表达HLA-DR、CD34、CD56、CD64。（4）分子生物学：APL患者多存在PML-RARα融合基因，部分患者伴有FLT3突变。（5）危险度分层：根据诱导治疗前外周血白细胞数、血小板数进行危险度分层，具体如下（表1.1）：表1.1APL患者危险度分层危险度白细胞数血小板数低危≤10×109/L＞40×109/L中危≤10×109/L≤40×109/L高危＞10×109/L1.2.2疗效标准依据1987年在江苏省召开的全国白血病化学治疗讨论会所提出的急性白血病疗效标准。（1）完全缓解（CR）：无白血病细胞浸润的症状和体征；血象：中性粒细胞计数≧1.5×109/L，血小板数≧100×109/L，外周血中无白血病细胞；骨髓象：原幼细胞≦5%。（2）部分缓解（PR）：骨髓中原幼细胞>5%而≦20%；或临床、血象中任一项未达完全缓解标准者。第3页 军事科学院硕士学位论文（3）无白血病生存期（LFS）：从完全缓解至白血病复发或者死亡的时间。（4）白血病复发1）形态学复发：骨髓原幼细胞>5%或者骨髓外白血病细胞浸润。2）分子遗传学复发:已获得细胞遗传学、分子水平完全缓解的患者再次出现异常。1.2.3不良反应主要观察比较两组药物心脏毒副作用发生率、肝功能异常发生率及两组患者发生感染、类维甲酸综合症及弥漫性血管内凝血等并发症的机率。1.3治疗方案1.3.1诱导缓解治疗方案（1）亚砷酸0.16mg/kg1/日用至缓解，阿糖胞苷150mg/m2d1-7，蒽环类药物（米托蒽醌或去甲氧柔红霉素8-12mg/m2或柔红霉素45-60mg/m2d1-3），根据患者白细胞数量调整阿糖胞苷、蒽环类药物的使用时间。（2）亚砷酸0.16mg/kg1/日用至缓解，阿糖胞苷50-70mg/m2d1-10，高三尖杉酯碱2mg/m2d1-10，根据患者白细胞数量调整阿糖胞苷、高三尖杉酯碱的使用时间。化疗起始时机是：1、高危组患者立即开始化疗；2、低危和中危组患者先给予亚砷酸诱导分化，待外周血白细胞升高至10×109/L时开始加化疗。1.3.2巩固治疗方案我科巩固治疗方案大致为：亚砷酸、蒽环类药物联合阿糖胞苷（IA、DA、MA）或HA交替巩固治疗，各方案具体用法为：亚砷酸0.16mg/kg1/日d1-28；IA方案（去甲氧柔红霉素8-12mg/m2d1-3、阿糖胞苷100mg/m2d1-7）；MA方案（米托蒽醌8-12mg/m2d1-3、阿糖胞苷100mg/m2d1-7）；DA方案（柔红霉素45-60mg/m2d1-3、阿糖胞苷100mg/m2d1-7）；HA方案（高三尖杉酯碱2mg/m2d1-10、阿糖胞苷50-70mg/m2d1-10）。低、中危患者巩固2-4个疗程，高危患者巩固4-6个疗程，分子生物学基因转阴的患者再给予巩固2个疗程。1.3.3维持治疗方案口服全反式维甲酸20mg/m214d，间歇14d(第1个月)；亚砷酸0.16mg/kg14d（第2-3个月），维持治疗5个循环周期。1.3.4中枢神经系统白血病(CNSL)的防治给予腰穿及鞘内注射化疗药物甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松防治CNSL。1.3.5并发症的处理患者出现发热等感染症状时，完善C反应蛋白、降钙素原、血培养、影像学检查等辅助检查，根据临床经验及辅助检查结果给予相应的抗生素治疗；对于存第4页 军事科学院硕士学位论文在出血症状、凝血功能异常或者已经明确诊断为弥漫性血管内凝血（DIC）的患者给予新鲜冰冻血浆、血小板的输注以及静脉注射止血药物，以使血小板数>30×109/L及凝血指标恢复正常；治疗过程中，患者出现肝功能受损时，给予加用保肝药物治疗，必要时调整化疗方案；对于出现类维甲酸综合症（主要表现为发热、胸闷、呼吸困难、水潴留、浆膜腔积液、体重增加、急性肾功能不全等）的患者给予静脉注射地塞米松10mg2/日。1.4统计分析资料的统计分析使用SPSS21.0软件进行，两组间率的比较采用2检验，当四格表资料中出现n<40或T<1时，使用Fisher确切概率法计算，计量资料以均数±标准差表示，两组间的比较应用t检验，无白血病生存期的比较采用Kaplan-Meier法生存分析和Log-rank检验，P<0.05具有统计学意义。第5页 军事科学院硕士学位论文第二章结果2.1APL患者的临床特点本研究共收集了2010年至2017年间我院初治的51例APL患者；其中女性23例（45.10%），男性28例（54.90%）；发病年龄最小者12岁，最大74岁，中位发病年龄为41岁；患者入院时最常见的临床表现是出血，其中32例（62.74%）患者入院时有不同程度的出血，主要表现为皮肤於斑、牙龈出血、鼻出血、月经增多等；入院时有发热、乏力、肢体疼痛症状的患者分别有26例（50.98%）、16例（31.37%）、1例（1.96%），另有4例（7.83%）患者发病时无明显症状，因化验血常规发现异常而入院。入院时外周血白细胞数≤10×109/L者39例（76.47%），白血胞数＞10×109/L者12例（23.53%），血小板数≤40×109/L者38例（74.51%），血小板数＞40×109/L者13例（25.49%）；FLT3突变者共4例（7.84%）；根据诱导治疗前外周血白细胞、血小板数进行危险度分层，其中低危、中危、高危患者分别有12例（23.53%）、29例（56.86%）、10例（19.61%）；入院时凝血酶原时间延长者25例（49.02%）；骨髓主要特点如下：骨髓增生减低者1例（1.96%），增生活跃者9例（17.65%），明显活跃者7例（13.73%），极度活跃者34例（66.67%），PML-RARα融合基因阳性者48例（94.12%），免疫组化提示50例（98.04%）患者过氧化物酶强阳性，且不被氟化钠抑制；免疫分型检测发现以髓系表达为主，其中所有患者（100%）均表达CD33、CD13，且表达强度最高，MPO、CD117、CD64、HLA-DR、CD34、CD56阳性表达率分别为92.16%、90.20%、88.24%、7.84%、9.80%、13.73%。具体见表2.1。2.2治疗结果比较本研究中51例患者共47例经诱导治疗获得完全缓解，4例患者在治疗的第3、6、20、27天死亡，中位死亡时间为13天，死亡原因均为重要脏器出血（2例为肺出血，1例为脑出血，1例为脑出血合并消化道出血）。2.2.1完全缓解率比较亚砷酸、阿糖胞苷联合蒽环类药物组（共19例）经诱导治疗达完全缓解19例，完全缓解率为100%，达缓解时间28.11±13.88天。亚砷酸、阿糖胞苷联合高三尖杉酯碱组（共29例）经诱导治疗达完全缓解28例，1例在诱导缓解过程中死亡，完全缓解率为96.55%，达缓解时间28.36±6.04天。因资料中出现T<0，所以采用四格表资料的Fisher确切概率法，经检验两组的完全缓解率无统计学差异（P=1.00），具体见表2.2；两组的缓解时间经t检验无统计学差异（P=0.93），具体见表2.3。第6页 军事科学院硕士学位论文表2.1APL患者的临床特点临床特点结果临床特点结果性别FLT3突变男28(54.90%)阳性4(7.84%)女23(45.10%)阴性47(92.16%)临床表现骨髓增生程度出血32(62.74%)增生减低1(1.96%)发热26(50.98%)增生活跃9(17.65%)乏力16(31.37%)明显活跃7(13.73%)肢体疼痛1(1.96%)极度活跃34(66.67%)白细胞数免疫分型≤10×109/L39(76.47%)CD3351(100%)＞10×109/L12(23.53%)CD1351(100%)血小板数MPO47(92.16%)≤40×109/L38(74.51%)CD11746(90.20%)＞40×109/L13(25.49%)CD6445(88.24%)PML-RARα融合基因HLA-DR4(7.84%)阳性48(94.12%)CD345(9.80%)阴性3(5.88%)CD567(13.73%)表2.2完全缓解率的比较组别（例数）缓解未缓解P蒽环类药物（19）1901.00高三尖杉酯碱（29）281表2.3达完全缓解时间的比较组别（例数）缓解时间（天）P蒽环类药物（19）28.11±13.880.93高三尖杉酯碱（29）28.36±6.04第7页 军事科学院硕士学位论文2.2.2生存分析使用Kaplan-Meier法绘制两组的无白血病生存期生存曲线（见图2.1），经Log-Rank检验，P=0.148>0.05，所以两组的无白血病生存期的时间没有统计学差异。图2.1两组无白血病生存期生存曲线比较2.2.3不良反应发生率的比较主要比较两组患者在诱导治疗后新发生的心脏毒性、肝功能异常及感染、类维甲酸综合症、弥漫性血管内凝血等不良反应的发生率。19例亚砷酸、阿糖胞苷联合蒽环类药物组患者中5例（26.32%）发生心脏不良反应，10例（52.63%）出现肝功能异常，12例（63.16%）发生不同程度的感染，1例（5.26%）出现类维甲酸综合症，1例（5.26%）患者发生弥漫性血管内凝血；29例亚砷酸、阿糖胞苷联合高三尖杉酯碱组患者中1例（3.45%）发生心脏不良反应，19例（65.52%）出现肝功能异常，18例（62.07%）发生不同程度的感染，3例（10.34%）出现类维甲酸综合症，1例（3.45%）发生弥漫性血管内凝血；其中心脏毒性主要表现为心肌损伤、心律失常（心房纤颤、阵发性室上性心动过速、长Q-T间期）、心功能不全等，感染主要发生在肺部，类维甲酸综合症主要表现为发热、体重增加、浆膜腔积液、呼吸窘迫等。经过2检验比较后发现两组在肝功能异常、感染、类维甲第8页 军事科学院硕士学位论文酸综合症、弥漫性血管性凝血的发生率方面均没有统计学差异（P>0.05），在心脏不良反应方面发生率有统计学差异（P=0.019），可以认为联合高三尖杉酯碱组的心脏不良反应的发生率比联合蒽环类药物组低，安全性更高。具体见表2.4。表2.4不良反应发生率的比较不良反应蒽环类药物组高三尖杉酯碱组P值（19例）(29例)心脏毒性510.019肝功能异常10190.372感染12180.939类维甲酸综合症130.533弥漫性血管内凝血110.758第9页 军事科学院硕士学位论文第三章讨论根据法英美（FAB）分型，急性早幼粒细胞白血病(APL)属于急性髓系白血病(AML)中的M3型。因为它具有特异的染色体核型改变、细胞形态学改变等，典型的急性早幼粒细胞白血病特异性的细胞遗传异常表现为第15号和第17号染色体发生易位形成t（15；17）（q22；q21）,在临床中更易出现出血、弥漫性血管内凝血等凶险症状，早期死亡率高。随着对急性早幼粒细胞白血病的发病机制研究的深入及全反式维甲酸、砷剂的使用，急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率及生存率明显提升。3.1APL的病因与发病机制对于急性早幼粒细胞白血病的病因一直在研究当中，可能和以下因素相关：生物因素（病毒感染和免疫功能异常等）、物理因素（接受X射线、γ射线等电离辐射）、化学因素（常年接触苯及烷化剂等）、遗传因素等。随着研究的深入，发现95%的急性早幼粒细胞白血病患者有染色体t(15；17）,即17号染色体上的维甲酸受体α（RARα）基因与15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因交互易位形成PML-RARα融合基因。PML-RARα融合基因的检测是诊断APL的最敏感、特异的方法。本研究中94.12%的急性早幼粒细胞白血病患者PML-RARα融合基因为阳性，与上述研究报道相符合。PML-RARα融合基因编码产生PML-RARα融合蛋白[14]。PML-RARα融合基因能与野生型PML形成异二聚体，使正常的PML破碎成上百个微颗粒，分布在细胞核及胞浆内。PML有抑制细胞增殖及促进细胞凋亡的作用。PML-RARα融合基因能对抗RARα的功能，PML-RARα融合基因能与视黄醛受体（RXR)形成异二聚体，扰乱RXR功能。此外，PML-RARα融合基因能通过其线圈状结构区与野生型PML形成二聚体，干扰野生型PML的功能。因此，PML-RARα融合基因一方面通过抗RAR/RXR通路阻断分化，另一方面使PML脱离其正常定位，抑制其抑制细胞增殖及促细胞凋亡的功能，故PML-RARα融合基因对PML和RARα起负性抑制作用，使血细胞异常增殖，粒细胞分化停滞在早幼粒细胞阶段，导致急性早幼粒细胞白血病的发生。近年来研究显示PML-RARα融合基因在急性早幼粒细胞白血病发病中所起的作用更加复杂，涉及组蛋白和DNA甲基化的调节、死亡域相关蛋白、p53信号途径等[15-16]。3.2APL的临床特点急性早幼粒细胞白血病患者最常见的临床表现是出血[17]，临床上多表现为皮肤瘀斑、牙龈出血等，本研究中62.74%的患者存在出血症状，其他临床表现主要第10页 军事科学院硕士学位论文有发热、乏力等，因此对于出血症状较重的白血病患者应首先怀疑急性早幼粒细胞白血病。由于急性早幼粒细胞白血病的出血症状较重，急性早幼粒细胞白血病患者的早期死亡主要是因为重要脏器的出血[18]，如脑出血、肺出血、消化道出血等，在本研究中4例死亡患者死因均为重要脏器出血，和既往文献报道相符，提示出血或凝血功能障碍仍是急性早幼粒细胞白血病患者的主要死亡原因。大部分急性早幼粒细胞白血病患者细胞免疫分型以髓系表达为主[19]，急性早幼粒细胞白血病通常表达CD13、CD33、CD117、MPO，弱表达或者不表达CD34、CD56、CD64、HLA-DR、CD4等；刘茵等[20]报道了71例急性早幼粒细胞白血病患者白血病细胞免疫分型分析的结果,发现所有患者白血病细胞中都表达MPO、CD33和CD13，CD117的阳性表达率为50.7%，少数患者的异常细胞表达CD34和HLA-DR。本次研究中所有急性早幼粒细胞白血病患者的免疫表型结果与上诉报道相似。急性早幼粒细胞白血病患者的异常早幼粒细胞的免疫分型具有特异的特征，免疫分型的检测对分析白血病细胞的来源及急性早幼粒细胞白血病的诊断具有重要意义。另外据Beitinjaneh等[21]报道约12%-38%的急性早幼粒细胞白血病患者FLT3阳性，FLT3阳性患者一般预后较差，本研究中4例（7.83%）患者FLT3阳性，1例患者在诱导期因脑出血、消化道出血死亡，其余3例患者现处于无白血病生存期。3.3APL的治疗3.3.1诱导缓解治疗近年来，随着对急性早幼粒细胞白血病的发病机制的不断研究，其诱导治疗方案也在不断更新换代，使急性早幼粒细胞白血病的缓解率和生存时间大幅提高。20世纪70年代Bernard等[4]证实急性早幼粒细胞白血病的白血病细胞对柔红霉素相对敏感，34名急性早幼粒细胞白血病患者中19例（55.88%）获得完全缓解。如果蒽环类药物联合阿糖胞苷诱导治疗急性早幼粒细胞白血病，缓解率可达70%-80%[22-23]，但是由于化疗药物破坏大量急性早幼粒细胞白血病细胞，细胞内促凝物质释放进入血液，使血液凝固性升高，继发纤维溶解，加重出血症状并发生弥漫性血管内凝血，导致早期死亡率较高。全反式维甲酸与亚砷酸的发现与在急性早幼粒细胞白血病诱导治疗中的应用使急性早幼粒细胞白血病缓解率明显提高，凝血功能障碍也得到明显改善。全反式维甲酸(ATRA)用于治疗急性早幼粒细胞白血病的机制是诱导早幼粒细胞的分化。大部分急性早幼粒细胞白血病患者存在特征性的PML/RARα融合基因，全反式维甲酸则通过靶向作用于RARα，促使PML-RARα融合蛋白降解，解除对PML的激活基因的转录，使PML发挥正常的调节细胞周期的作用[15]。三氧化二砷（ATO）的主要作用靶点在PML上，可快速降解PML-RARα融合蛋白和野生型第11页 军事科学院硕士学位论文PML蛋白，另外三氧化二砷根据剂量和血药浓度可发挥双重作用，较高血药浓度时(0.5-2µmol/L)诱导白血病细胞凋亡，血药浓度较低(0.1-0.5µmol/L)时诱导白血病细胞分化。药代动力学研究表明其在人体内血药浓度分布较广，兼具诱导凋亡与诱导分化作用[24]。在20世纪70年代，我国哈尔滨医科大学学者首先使用含1%三氧化二砷的“癌灵1号”注射液治疗32例初治急性早幼粒细胞白血病患者，取得满意效果。之后亚砷酸的纯化制剂迅速应用于临床，国内外先后许多研究报道提出对初治的急性早幼粒细胞白血病患者有效，完全缓解率可高达85%-90%[25]，相比其他化疗三氧化二砷的骨髓抑制作用较轻，心脏毒副作用性小及高白细胞血症副作用小，可同全反式维甲酸联合化疗的疗效相媲美。亚砷酸用于急性早幼粒细胞白血病诱导缓解治疗与全反式维甲酸作用机理有所不同，ShenZX等[26]将初诊的61例急性早幼粒细胞白血病患者随机分成三组，分别予以全反式维甲酸，亚砷酸，全反式维甲酸联合亚砷酸治疗，三组完全缓解率均高于90%，但获完全缓解所需时间在联合用药组最短，血小板恢复时间最短，随访8-30个月，联合用药组20例均未复发，而单独用药组有7/37例复发，提示全反式维甲酸与亚砷酸有协同作用。目前，全反式维甲酸和（或）亚砷酸联合蒽环类药物（柔红霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌等）是诱导治疗急性早幼粒细胞白血病的一线方案。早在1997年Mandeli等[27]意大利肿瘤及白血病研究协作组报道了ATRA联合柔红霉素治疗急性早幼粒细胞白血病，完全缓解率达到95%，仅有5%的患者早期死亡。ATRA联合化疗药物诱导治疗疗效好于单用ATRA原因之一是维甲酸综合症发生率降低。但是蒽环类药物的心脏毒副作用与骨髓抑制较强，对于一般状况差、心功能不全等患者不宜应用。高三尖杉酯碱(HHT)是从三尖杉属植物中提取的抗肿瘤生物碱，它不仅具有诱导细胞凋亡的作用，还拥有诱导细胞分化的作用[12]，而且高三尖杉酯碱的骨髓抑制作用、细胞毒性作用、心脏毒性作用更小，可用于老年、一般情况差和心肌损伤的白血病患者[28-29]。全反式维甲酸或亚砷酸联合高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病在国内研究较多，裴仁治[30]等报道了全反式维甲酸、亚砷酸联合高三尖杉酯碱诱导治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效，与联合去甲氧柔红霉素诱导方案组相比较，联合高三尖杉酯碱组的缓解率无明显差异，但获得完全缓解的时间更短，且骨髓抑制较轻、感染发生率较低；姚丹丹[13]等比较了124例使用亚砷酸+维甲酸联合HHT或DNR治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效，结果显示联合HHT组与DNR组的非血液学不良反应及无白血病生存期无统计学差异。3.3.2缓解后治疗缓解后治疗包括巩固治疗与维持治疗，其中巩固治疗的目的主要是为达到分第12页 军事科学院硕士学位论文子学和形态学的持续缓解状态。缓解后巩固治疗有多种方案[31]：(1)2-3疗程蒽环类为基础的化疗同时加入全反式维甲酸，可提高疗效；(2)巩固治疗完成后，及时使用RT-PCR等技术监测分子学缓解与否；(3)对于60岁以下、白细胞数大于10×109/L的高危患者，巩固治疗应包括至少一个疗程的中剂量或大剂量阿糖胞苷；(4)少数患者持续分子学未缓解（2次），患者一般情况可，考虑行自体或异基因造血干细胞移植，或使用亚砷酸。维持治疗对于提高急性早幼粒细胞白血病的治愈率非常重要。根据《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)》[32]推荐应根据危险度分层进行治疗，其中低、中危组应用全反式维甲酸20mg/(m2*d)×14d，间歇14d（第1个月）；亚砷酸0.16mg/(m2*d)×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月），完成5个循环周期；对于高危组：ATRA：20(m2*d)×14d，间歇14d（第1个月）；亚砷酸0.16(m2*d)×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月）；甲氨蝶呤（MTX）15mg/m2，每周1次，共4次；完成5个循环周期。2年内每3个月应用PCR检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。3.3.3并发症的治疗3.3.5.1类维甲酸综合征类维甲酸综合征主要表现为呼吸困难、发热、低氧血症、胸腔积液、心包积液、全身水肿及体重增加、肺浸润、低血压、急性肾损伤等，约50%白细胞数量不高的患者在应用亚砷酸诱导治疗1-2周后出现白细胞数量的大幅升高，进而较易发生分化综合征[33]，亦可称之为“类维甲酸综合征”，其发生的机制主要与诱导缓解过程中白细胞明显增多相关[33]，白细胞数量过多导致血液黏稠度升高，白细胞瘀滞在血管内，造成循环阻滞，当大量白细胞在肺内淤积时，与肺泡细胞竞争性耗氧，造成严重低氧血症，严重时可发生急性呼吸窘迫综合征[34-35]。当白细胞数大于10×109/L时，开始使用阿糖胞苷、蒽环类药物或高三尖杉酯碱来降低白细胞负荷；若白细胞数高达100×109/L以上时，可使用白细胞单采分离术，以防栓塞的发生[36]。对于已经出现典型临床表现或高度怀疑类维甲酸综合征的患者，应考虑停用亚砷酸，并给予氧气吸入，使用地塞米松等糖皮质激素及利尿消肿等对症治疗，密切观察患者容量负荷及肺功能情况。3.3.5.2凝血功能障碍及弥漫性血管内凝血急性早幼粒细胞白血病患者最常见的临床表现为出血，其特殊的细胞形态学导致凝血功能障碍及发生弥漫性血管内凝血的几率明显升高，可高达27%-80%[37]。重要脏器的出血及弥漫性血管内凝血的发生是急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡的主要原因，急性早幼粒细胞白血病患者易出血及出现弥漫性血管内凝血，其第13页 军事科学院硕士学位论文原因不仅是由于血小板数量的减少和功能的障碍，主要是由于早幼粒细胞大量破坏时，细胞内颗粒释放大量的促凝物质，使血液处于高凝状态，同时溶酶体释放的弹性酶样蛋白酶消耗大量的凝血因子，继而出现继发性纤溶亢进，尤其在联合应用化疗药物时，容易诱发或加重弥漫性血管内凝血[38]。在临床、血常规、骨髓象确诊为急性早幼粒细胞白血病的基础上，具有下列2项以上临床表现和(或)实验室检查应提示DIC的存在：(1)不能用白血病本身病情解释的广泛、严重或多发性出血倾向；(2)持续性低血压或顽固性休克，与出血程度不成比例；(3)皮肤、黏膜栓塞、坏死，及肺、肾等脏器功能不全的症状和体征；(4)明显溶血现象；(5)具有以下实验室检查的2项以上：①血小板小于50×109/L或呈进行性下降，可排除化疗药物影响及白血病恶化；②纤维蛋白原小于1g/L；③凝血酶原活小于50%；④3P试验阳性或血清纤维蛋白降解产物水平高于正常1倍以上；⑤优球蛋白溶解时间小于90分钟或纤溶酶原降低（低于200mg/L）[39]。对于弥漫性血管内凝血的治疗主要根据患者凝血功能、纤溶指标，给予对症应用氨苯甲酸、酚磺乙胺、维生素K1止血治疗，同时积极输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等血制品支持治疗，并补充纤维蛋白原、凝血酶原复合物等，每日监测凝血及纤溶功能[40]。在补充上述凝血必须的原料后，无活动性内出血的情况下给予小剂量低分子量肝素75U/(kg·d)皮下分2次注射，直至病情明显好转，凝血酶原时间接近正常、纤维蛋白原>1.5g/L、血小板逐渐回升时停用低分子量肝素[41-43]。3.3.5.3感染在急性早幼粒细胞白血病患者中，由于异常早幼粒细胞的增殖，正常的骨髓造血功能受到抑制，患者会出现中性粒细胞的数量和功能的异常，引起免疫功能的降低，容易合并细菌、真菌、病毒、非典型病原体等病原菌的感染，当患者出现发热、咳嗽、咳脓痰等感染症状时，尽快完善C反应蛋白、降钙素原、血培养、痰培养、药敏试验、影像学检查等辅助化验检查，根据临床经验先给予较广谱的抗生素抗感染治疗，待血培养、痰培养及药敏试验结果回报后调整为相应的敏感抗生素抗感染治疗。3.3.5.4心脏毒性诸多化疗药物均可引起心脏毒性，尤其是蒽环类药物，药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以结合病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查进行诊断[44]。目前，临床上主要是根据美国纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准(CTCAE4.0)进行心脏毒性分级的评定。其中心脏不良事件评定标准主要包括急性冠脉综合征、心脏停搏、心律失常（心房颤动、心房扑动、房室传导阻滞、QT间期延第14页 军事科学院硕士学位论文长等）、心力衰竭、左心室收缩功能异常、心肌梗死、血压异常、心肌炎、心包积液等[45]。对于化疗药物的心脏毒性的防治，右丙亚胺是当前唯一可以有效预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物[46]对于已经发生心脏毒性的患者应给与对症治疗，如应用心脏保护剂辅酶Q10、左卡尼汀、抗氧化剂（维生素C等）、曲美他嗪等[47]。3.3.5.5肝功能受损根据2017年版《药物性肝损伤诊疗指南》[48]，明确诊断为化疗药物引起肝功能受损，且在化疗药物应用前无肝损伤证据，使用化疗药物后出现不同程度的肝功能异常。多数肝功能受损患者无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[49-50]，血清丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶和胆红素等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断药物性肝损伤的主要实验室指标。血清丙氨酸转氨酶的升高较天门冬氨酸转氨酶对诊断药物性肝损伤意义可能更大[51]，其敏感性较高，但特异性相对较低。对于应用化疗药物后肝功能受损者应完善实验室检查、影像学检查、组织学生物标志物等，明确肝功能受损的程度与临床类型并决定下一步治疗方案；对于化疗药物引起肝功能异常患者应评估患者病情决定化疗药物减量或停用，并给于保肝药物治疗，如水飞蓟素、双环醇、甘草酸制剂、熊去氧胆酸等[52-53]。本研究结果与上述文献报道结果相似，亚砷酸、阿糖胞苷联合HHT组的完全缓解率、完全缓解时间、无复发生存时间与联合蒽环类药物组无统计学差异，但是联合HHT组的心脏毒副作用低于联合蒽环类药物组。所以本研究可以说明亚砷酸、阿糖胞苷联合HHT治疗急性早幼粒细胞白血病，不仅不会影响缓解率及生存期，在心脏毒副作用等不良反应方面更轻，可以用于诱导治疗初诊的急性早幼粒细胞白血病患者。由于本研究样本数较小，且未按危险度分层进行分别统计分析，进一步扩大样本数并比较其他因素对预后的影响，对急性早幼粒细胞白血病的特点的分析及两组治疗方案的比较会更加准确。第15页 军事科学院硕士学位论文第四章结论与展望1.APL患者最常见的临床表现为出血，DIC致重要脏器出血是APL患者早期死亡的主要原因。APL患者多具有特异的染色体核型改变，同时伴PML-RARα融合基因的形成。免疫分型以髓系表达为主，多表达CD33、CD13、MPO、CD117、CD64，少部分患者表达HLA-DR、CD34、CD56。2.联合高三尖杉酯碱组与联合蒽环类药物组治疗APL时在诱导缓解率、达完全缓解时间、无白血病生存期时间、肝脏毒性、感染方面、弥漫性血管内凝血没有统计学差异，但是联合高三尖杉酯碱组在心脏毒副作用方面的发生率低于蒽环类药物组，可成为初诊APL患者进行诱导治疗的新策略。由于本研究样本数较小，进一步扩大样本数，对APL的特点的分析及两组治疗方案的比较会更加准确。第16页 军事科学院硕士学位论文参考文献[1]陆道培.白血病治疗学[M].第2版.北京.科学出版社,2012:227-249.[2]鞠满凯,张磊.急性早幼粒细胞白血病发病机制研究新进展.医学综述.2016.(08):1477-1480.[3]ScaglioniPP,PandolfiPP.ThetheoryofAPLrevisited[J].CurrTopMicrobiolImmunol.2007.313:85-100.[4]BernardJ,WeilM,BoironM,JacquillatC,FlandrinG,GemonMF.Acutepromyelocyticleukemia:resultsoftreatmentbydaunorubicin[J].Blood.1973.41(4):489-96.[5]HuangME，YeYC，ChenSR，eta1．Useofall-transretinoicacidinthetreatmentofacutepromyelocyticleukemia[J].Blood.1988,72(2):567-572.[6]HenSJ，ZhouGB，ZhangXW，eta1．Fromanoldremedytoamagicbullet：molecularmechanismsunderlyingthetherapeuticeffectsofarsenicinfightingleukemia[J].Blood,2011,117(24).6425-6437.[7]MathewsV,GeorgeB，ChendamaraiE,eta1．Single-agentarsenictrioxideinthetreatmentofnewlydiagnosedacutepromyelocyticleukemia:long-termfollow-updata[J].JClinOncol,2010,28(24):3866-3871.[8]GhavamzadehA,AlimoghaddamK,RostamiS,eta1.PhaseⅡstudyofsingle-agentarsenictrioxideforthefront-linetherapyofacutepromyelocyticleukemia[J].JClinOncol,2011,29(20):2753-2757.[9]SanzMA,GrimwadeD,TallmanMS,etal.Managementofacutepromyelocyticleukemia：recommendationsfromanexpertpanelonbehalfoftheEuropeanLeukemiaNet.[J].Blood,2009,113(9),1875-1891.[10]AdesL,SanzMA,ChevretS,etal.Treatmentofnewlydiagnosedacutepromyelocyticleukemia(APL):acomparisonofFrench-Belgian-SwissandPETHEMAresults[J].Blood.2008.111(3):1078-84.[11]GurelG,BlahaG,MoorePB,etal.U2504determinesthespeciesspecificityoftheA-sitecleftantibiotics:thestructuresoftiamulin,homoharringtonine,andbruceantinboundtotheribosome[J].JMolBiol,2009,7:146-156.[12]HuangCL,DengML,GuoRJ,etal.Astudyontheinductionofdifferentiationofhumanleukemiccellsbyharringtoninecombinedwithcytarabine[J].Leukemia.1988.2(8):518-22.[13]姚丹丹,戴海滨,姜永芳.亚砷酸+全反式维甲酸联合高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].哈尔滨医科大学学报.2017.(02):153-155.[14]NasrR,Lallemand-Breitenbach,ZhuJ,etal.TherapyinducedPML/RARα第17页 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军事科学院硕士学位论文主要简历一．基本资料姓名：常文露性别：男出生年月：1992.09民族：汉族籍贯：河北泊头二．个人经历2007.09-2010.06泊头市第一中学2010.09-2013.06河北大学基础医学院2013.09-2014.06河北大学临床医学院2014.07-2015.06河北大学附属医院实习2015.09-2015.12军事医学研究院2015.10-至今空军总医院住院医师规范化培训第21页 军事科学院硕士学位论文致谢三年时光，转瞬即逝，转眼间我的研究生生活即将画上圆满的句号。这三年的研究生求学经历让我刻骨铭心、受益匪浅。这主要归功于研究生院的精心组织安排与孜孜不倦教导我的老师们，值此毕业之际，献上我对老师们衷心的谢意！教诲如春风,师恩似海深。首先感谢我的恩师郭梅教授。她从我研究生入学的那天起，就对我提出了研究生学习期间的要求与目标，使我有了前进的动力与方向。郭主任渊博的学识、严肃的科研态度、严谨的治学作风、高尚的医德医风都是我辈学习的榜样与奋斗的目标。从论文的选题、查阅文献、搜集临床病例资料到资料的分析、论文的撰写，无不凝聚着郭主任对我的关心与细心指导，使我的科研能力有了很大提高！在此，向我的导师致以最衷心的感谢与诚挚的敬意！衷心感谢解放军307医院血液科艾辉胜教授及各位老师对我的悉心教导与支持，感谢师兄们给予的无私帮助！衷心感谢空军总医院提供的住院医师规范化培训平台，感谢规培轮转期间各科室老师的悉心指导与带教！衷心感谢父母、妹妹及其他亲人在生活中对我的关心与支持，使用能够克服艰难险阻，不断向前！感谢百忙中参加评审及答辩的各位专家！第22页