2011治疗药物研究进展

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1、15阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展黄汉昌姜瑞瑞林婧张明贤(北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京100191)[关键词]阿尔茨海默病；f3-淀粉样蛋白；姜黄素[中图分类号]R749[文献标识码]A[文章编号]1005-9202(2011)15-2993-05阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30％，而老年

2、痴呆患进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD的病者下降更为严重，可达70％一80％。ChAT和AchE活性反理特征】：①B．淀粉样蛋白(Ap)沉积所形成的老年斑(SP)；②映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs)；生长因子(NFG)的合成与释放。AB沉积会增加AchE表达，在③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。AD的病理现象主要是发AD患者的大脑中神经纤维缠结和sP内AchE活性显著升高，生多种认知功能缺陷，表现在：

3、①记忆障碍(学习新知识或信造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷)；失语症，失用症，失时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，认症，大脑高级整合功能障碍(如计划，组织，先后序列及抽象并进一步导致AB的沉积和NFT形成，产生恶性循环的AB毒思维能力等)；②由认知缺陷造成明显的社会或职业的功能障害作用J。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，可能碍，与以往相比呈现功能水平明显下降；③病程特点为缓慢起起到一定的积极作用。病，进行

4、性认知功能下降；④生理功能上肌张力增高，肌体屈1．2AB的神经毒性机制AD患者主要的病理学特征之一是曲，病程呈进行性，一般经历8～l0年左右，最后发展为严重痴产生sP，sP的主要成分是含39—42个氨基酸残基的AB，A8呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾是由该蛋白前体(APP)降解所产生。AB的正常生理作用还有病或衰竭而导致死亡。据估计，我国AD患病人数已超过500待更深入的研究，有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑万，占全世界所有患病人数的1／4，而且，随着我国人口老龄A

5、t3仅有极少量表达，低浓度的AB对未分化、不成熟的神经元化进程的加快，这个数字将更为庞大。有营养作用；而在神经退行性AD大脑中AB异常表达，高浓度的AB对已分化的、成熟的神经元有毒性作用。1AD的发病机制在正常生理条件下，APP由．分泌酶裂解成可溶性的根据AD发病来源，可分为家族遗传性AD(FAD)和散发ctAPPs蛋白，不产生At3成分；极少部分APP在胞质溶酶体经性AD(SAD)。AD在6o岁以下发作属早期发作型，此类患者B．分泌酶和^y一分泌酶作用裂解为AB。当APP基因或早老素基多数有家族

6、史的遗传性AD，通过对FAD的研究，发现其至少因PS．1产生突变后，将导致APP经p一分泌酶和-分泌酶裂解与B-淀粉样前体蛋白APP基因、早老素基因PS一1及PS-2(Pre—作用增加，AB聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成sP，senilin1，2)这3种基因变异有关，载脂蛋白ApoE基因变异可引起AD病变。AB比AB更易发生淀粉样变性，是sp能与AD的发生有很大的相关性。生活环境因素可能与中AI3的主要形式之一。AB的神经毒性涉及到复杂的分子SAD有很大相关性。目前AD发病机制迄今尚不明，

7、可能为多机制，主要包括：①炎症反应：聚集的AI3引发小胶质细胞的吞因素参与作用的结果(如遗传、环境、老龄、代谢等)，学术界主噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；②氧化应激作用：聚要有以下AD发病机制学术假说：集的hi3直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS)增高，造1．1胆碱能神经元损伤机制中枢神经胆碱能递质是保证学成神经元氧化损伤；③破坏细胞内的ca稳态平衡，诱导ca习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱(Ach)是一种神经依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起tau蛋白过磷酸化。递质，由胆碱和乙酰

8、辅酶A在胆碱乙酰转移酶(CHAT)的催化1．3tau蛋白过磷酸化机制NFT形成主要与tau蛋白的过磷作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酸化相关。tau蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白。tau蛋白过磷酸化对微管稳定和AD发病起着重要作用。tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强基金项目：北京市教育委员会科技计划项目资助(KM201011417002)其稳定性，维持细胞的生长发育。另外，tau蛋白在神经系统的1北京联合大学应用文理学