疼痛治疗药物作用机制研究进展

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1、疼痛治疗药物作用机制研究进展摘　要:疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。 关键词:药物作用机制疼痛治疗分子生物学疼痛机制疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。 1速激肽 速激肽(tachykinin)是存在于中枢神经系统的潜在痛觉感受介质，包括P物质(sP)、神经激肽A和神经激肽B。速激肽受体有3种：NK。，NK：，NK。由于sP是肽类神经递质，合成较为缓慢且无重复吸收，在短时间内脊髓sP含量增

2、加，提示其释放减少，因而信息传递减弱。在外周sP除了作为痛的重要递质向中枢传递痛觉外，还引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、激肽和前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症。在一些与三叉神经有关的疼痛研究中，均发现与SP、CGRP、VIP、13一EP等神经肽有关。Strittmatter等发现三叉神经痛患者脑脊液中sP含量显著升高，并认为局部的神经源性炎症可能与三叉神经痛的发病有关。由于速激肽在急性和慢性疼痛中发挥的作用并不相同，在急性痛觉中以神经激肽A和NK，受体介导为主，所以NK拮抗剂对急性疼痛不如NK2拮抗剂，如AAS01，MenlO376，L-65987

3、4。但在慢性炎性疼痛中，P物质作用于NK1受体这是主要的。在此领域中，一个重要进展是开发了速激肽受体非肽型拮抗剂，如SR-48968，CP-96345等，其在慢性痛敏模型中，显示出良好的镇痛作用。可以预期，非肽类速激肽拮抗剂将成为一类能口服的新型中枢镇痛药。 2兴奋性氨基酸及其受体 以谷氨酸为主的兴奋性氨基酸在中枢含量很高，可直接或间接地作为重要的传导伤害冲动的递质。谷氨酸受体分为5型：NMDA受体、AMPA受体、海人藻酸受体、亲代谢型受体和L—AP4受体。其中NMDA、AMPA和海人藻酸受体都是由谷氨酸门控的阳离子通道，而后两者受体合称为非NMDA受体。鞘内注射MK一801(NMDA拮抗剂)

4、，L—NAME、MB能抑制鞘内注射NMDA所致的痛反应。鞘内注射MK-801，非NMDA拮抗剂，或L—NAME均能减少臂丛横断大鼠的自断行为，说明通过抑制NMDA／NO通路缓解神经源性疼痛。 3神经营养因子 神经生长因子(NerveGrowthFactor，NGF)现已确认为是参与炎症痛有关的初级传人敏感化的重要成分。腹腔或皮下注射NGF后，大鼠和人的痛阈降低，单次注射后数分钟，动物即对热刺激产生过敏，应用NFG抗体中和游离NFG，痛觉可被防止。给予NGF抗体或trKA免疫球(trKA—IgG)可消除或抑制NGF的增加，逆转痛觉过敏。 脑源性神经营养因子(brain—derivedneurot

5、rophicfactor，BDNF)为NGF家族成员，是脑内不同部位分布最广泛的神经营养因子，对多种神经元特别是初级感觉神经元有维持存活和促进其突起伸长的作用。BDNF由一些伤害感受器合成，并以活动依赖性的形式在脊髓释放，调节其投射的下一级神经元的兴奋性。近年来研究发现，BDNF可能是脊髓伤害感受反应重要的能双向运输的内源性调质，是引起脊髓中枢致敏的重要物质。背根节内部分能合成BDNF，而且与炎症痛有关的行为表现有赖于BDNF的释放，在大鼠跖部皮下注射弗氏佐剂引起外周组织炎症，分别用免疫组织化学和原位杂交的方法检测，发现背根节BDNF免疫活性神经元百分数和BDNFmRNA水平显著增加，而且BD

6、NF由背根节顺行运输至脊髓背角的含量增加。使用NGF抗体或NT-3反义寡核苷酸后可缓解神经痛，并阻抑A13神经纤维或交感神经纤维向背角浅层处生长等。这些实验结果预示神经生长因子受体trkA、trkB或trkC拮抗剂可能具有抗神经痛作用。研究显示NGFtrkA受体非肽类拮抗剂ALE-0450在大鼠神经痛模型上，椎管和腹腔注射显示良好镇痛效果。 4一氧化氮 一氧化氮(nitricoxygen，NO)是一种自由基性质的气体，它参与血管舒缩状态的调节，免疫功能的调制，以及神经信息的传递，是一种重要的信息物质，在外周、脊髓和脊髓上的三个不同水平上都有NO参与痛觉调制，同时NO在疼痛调控中具有复杂的双向作

7、用。NO按其细胞来源描述性命名，分为神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)、和诱导型(iNOS)。NO被认为行使一种“逆行性信使”的功能，被认为是一种既有第一信使，又有第二信使特性的信使分子，对疼痛的调控作用机制也十分复杂。 免疫组织化学研究显示，在脊髓背角胶质中间外侧柱及中央管周围的神经元都含有较高的NOS免疫活性细胞。而且脊髓背根神经节的细胞中也能生成NO。这些部位均与痛觉调制密切相关，提示