非清髓性单倍体相合骨髓移植前、后输注供体细胞对白血病的治疗研究

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1、河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河：IL：II二方学院所有。河北北方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签名：兹篷气研究生签名：峪呖印吩年；月)∥日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特；另IJDH以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签名：殁匿勺研究生签名：峪咖_13年多月；。日目

2、录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6研究论文非清髓性单倍体相合骨髓移植前、后输注供体细胞对白血病的治疗研究材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·18附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·21结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯·36综述异基因造血干细胞移植临床进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·54个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·55中文摘要非清髓性单倍体相合骨髓移植前、后输注供体细胞对白血病的治疗研究摘要造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)是目前治愈很多血液系统恶性肿瘤、实体瘤等疾病的有效方法。单倍体相合移植解决了供者来源不足的问题，但是供受者间人类白细胞分化抗原(Humanleukocyteantigen，

4、HLA)的屏障所导致的植入失败、移植物抗宿主病(graft．versus．hostdisease，GVHD)仍是制约移植成功的主要因素。传统的清髓性预处理方案往往伴随明显的骨髓抑制、器官毒性、GVHD等并发症，限制了其应用范围。非清髓性造血干细胞移植(nonmyeloablativehematopoieticstemcelltransplantation，NST)采用相对较轻的预处理方案，要求的移植条件、毒副作用、并发症发生率相对较低，为已有脏器损害或年老体弱的患者提供了治疗机会。然而非清髓性单倍体移植由于预处理强度低常导致植入失败，

5、因此如何促进植入同时减少GVHD发生是非清髓性单倍体移植研究的主要课题之——O移植物排斥、GVHD、GVL／GVT都是由供受者T细胞介导的免疫反应，阿糖胞苷主要作用于S期的细胞，对于增殖期的同种异体反应细胞敏感，可以在一定程度上杀伤宿主反应T细胞。前期研究在正常小鼠非清髓骨髓移植条件下通过移植前输注供体细胞来主动诱导宿主同种异体反应，然后通过阿糖胞苷去除这种细胞的免疫活力诱导异体耐受，结果表明可以促进供体细胞植入，本实验进一步在白血病小鼠非清髓性单倍体骨髓移植模型上研究观察移植前、后输注供体细胞对促进植入和增强GVL的作用。以CB6F

6、1雌性小鼠为受鼠，C57BL／6雄性小鼠为供鼠，受鼠均分为3个大组，2组在移植前4d经尾静脉分别注射小鼠红白血病细胞1×106个／只，1组注射1×105个／只，其中每组又均分为3个小组，在移植前3d经尾静脉分组输注供鼠脾细胞或骨髓细胞3×107个／只、相中文摘要同体积的无菌注射用水，输注细胞后24h和48h分别通过腹腔注射阿糖胞苷O．0159／d，移植前1d予450cGy全身照射(TBI)，移植当天输注供鼠混合骨髓细胞6×107／只，大剂量肿瘤负荷组移植后15天输注供体免疫细胞6×107个／只。监测受鼠白细胞及体重变化、Y染色体性别决

7、定基[N(SRY)以及外周血供鼠CD3+细胞嵌合状态，观察小鼠GVHD、疾病复发及生存情况。不同肿瘤负荷情况下，各组混合骨髓移植后供体细胞均获得植入，移植后30d、60d时外周血SRY基因PCR检测结果均阳性。低白血病细胞负荷与高白血病细胞负荷情况下，移植前输注供体脾细胞组初期嵌合率均较高，移植后30d分别为96．87％±1．16％、41．19％±12．16％，小鼠移植后平均生存期分别为79．57±3．61d、69．16±1．64d，优于相同条件下移植前输注供体骨髓细胞组及对照组(p<0．05)。高白血病细胞负荷条件下移植后SC+MT

8、组、BM+MT组、MT组小鼠平均生存期分别为69．16±1．64d、67．83±1．74d、66．66±1．47d，经过移植后供体细胞输注，SC+MT+DLI组、BM+MT+DLI组、MT+DLI组小鼠平均生存期为88±