雷帕霉素联合伊马替尼对k562细胞内ship基因表达的影响

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2、经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：≥百袈一章：7糁4确≥年弓月≥易日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯】英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5研究论文雷帕霉素联合伊马替尼对K562细胞内SHIP基因表达的影响—)L—．!一刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．20附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．30综述慢性粒细胞白血病基因治疗研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4

4、0个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41中文摘要雷帕霉素联合伊马替尼对K562细胞内SHIP基因表达的影响摘要目的：慢性粒细胞性白血病(C池)为多能造血干细胞恶性增殖性疾病，是慢性白血病中常见的一种类型，9号和22号染色体易位，形成BCR-ABL融合基因，导致酪氨酸激酶活性增加，这是慢性粒细胞白血病的发病机制【l。21．传统治疗药物羟基脲、沙利度胺、干扰素等虽然在一定时期内可以改善患者症状，但不能治愈本病，也不能从根源上阻断疾病进展。绝大多数患者在经过一段时期的慢性期后，进入加

5、速期或急变期，最终因感染或骨髓衰竭等并发症而死亡。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)，它对Bcr-abl激酶升高的白血病细胞有抑制增殖和促进凋亡的作用，目前已经作为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物应用于临床。但在临床中发现，虽然伊马替尼对慢性粒细胞白血病慢性期有很好的治疗效果，很多患者可以实现Bcr-abl基因和费城染色体的转阴，但仍有部分患者出现耐药。研究证实Bcr／Abl激酶可以激活细胞内多种信号通路，影响细胞周期分布以及细胞凋亡等，导致慢性粒

6、细胞白血病发病。其中，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在慢性粒细胞白血病对TKIs耐药机制中发挥重要作用，抑制mTOR信号通路的异常激活有可能增强Bcr／Abl激酶阳性细胞对TKIs的敏感性．雷帕霉素是mTOR途径抑制剂，人们发现其具有免疫抑制和抗肿瘤的双重功效，并且在临床上也已经应用于某些实体肿瘤的治疗，由此其在治疗造血系统恶性肿瘤方面的作用也正在被越来越多的人关注和研究。本课题组在长期从事白血病中信号转导作用机制的研究基础上，已经研究发现BCR-ABL融合基因存在时，SHIP基因的表达受到抑制，提

7、示SHIP基因缺失或功能受抑是慢性粒细胞白血病发病的重要环节。目前临床应用伊马替尼作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药，其疗效显著，但患者发生耐药的问题也不容忽视。慢性粒细胞性白血病的发病机制是融合基因BCR-ABL编码的P210蛋白的酪氨酸激酶被异常激活，进而导致疾病的发生。因此一旦酪氨酸激酶蛋白浓度增加，细胞便会被重新激中文摘要活过度增生，患者发生耐药。多种研究表明患者对伊马替尼发生耐药是多种机制的综合结果，且过程复杂，其具体机制也有待研究。针对其耐药的发生，我们可以联合传统的化疗药物，也可以联合其他

8、信号转导抑制剂来发挥协同治疗作用。研究表明P13K／AKT／mTOR途径是BCR／ABL融合基因下游的一条重要通路【3】，本实验拟在探讨雷帕霉素是否可以通过抑mTOR靶点的活性从而抑制白血病细胞株的生长，探讨mTOR通路抑制剂雷帕霉素对慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞生长增殖与凋亡的生物学影响及K562细胞中SHIP基因表达情况，探讨mTOR通路抑制剂雷帕霉素与酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在慢性粒细胞性白血病的治疗中是否存在协同作用，为临床治