甲磺酸伊马替尼对K562细胞SHIP2基因表达的影响及意义

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1、中文摘要甲磺酸伊马替尼对K562细胞S⋯P-2基因表达的影响及意义摘要目的:慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia,CML)作为临床常见的一种骨髓增殖性疾病,其病变克隆中存在t(9;22)染色体异位,形成bcr/abl融合基因,所编码的蛋白P210具有很强的酪氨酸激酶活性,该蛋白的出现是CML发病的重要基础。研究表明,P13K途径是bcr/abl下游的一条重要通删11。磷脂酰肌醇激酶(P13K)接受生长信号而被激活,继而产生PIP3,作为第二信使激活下游信号分子Akt/PKB,从

2、而维持细胞的生存而对抗由各种因素引起的细胞凋亡【21。目前很多研究都集中在磷酸肌醇介导的信号通路与凋亡的相关性方面,P13K和Ak卯KB是丝氨酸/苏氨酸激彰31,大量研究证明P13K和Akt/PKB为癌基因。Akt/PKB可直接催化BAD和半胱氨酸蛋白酶.1、半胱氨酸蛋白酶.3磷酸化使之失活,抑制caspase促细胞凋亡的作,Nt41。磷酸肌醇脂磷酸酶(PIPase)对P13刚Akt路径具有重要的负调控作用。肌醇5’一磷酸酶(SH2domaincontaininginositol5'-phosphatase,

3、SHIP)属于PIPase家族,主要表达于造血细胞,在造血细胞发生发展及其功能方面起着关键的负调控作用。研究表明,SHIP抑制造血胞Akt的磷酸化【5】。该基因的主要功能是特异地降解磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)成PIP2,下调P13K/Akt的激活,PI(3,4,5)P3作为细胞内的第二信使,在细胞的生存过程中发挥着重要功能。SHIP基因敲除小鼠表现为慢性进行性粒细胞和巨噬细胞的中文摘要增生,伴有Akt的磷酸化水平增加以及时间的延长,并由于骨髓细胞对重要脏器的浸润而导致骨髓增殖性疾病,生存期缩短。此外,慢性粒

4、细胞白血病中bcr/abl融合基因的阳性表。达导致SHIP基因表达水平降低,表现出粒细胞极度增多,且对化疗药物耐药。上述研究强烈提示,在造血细胞,SHIP基因可能作为抑癌基因而发挥作用。另外研究显示,CML患者的SHIP基因表达水平明显减低甚至缺如,原因是由于bcr/abl直接抑制了SHIP基因表达,在应用了abl特异抑制剂STl571后,SHIP基因表达恢复,提示磷脂酰肌醇传导通路在CML的发病中起了关键作用【6】。新近发现的SHIP.2基因与SHIP.1高度同源,均属于5’.磷酸酶家族,但是相比较SHIP

5、一1,它的表达更为广泛,不但表达于造血细胞,还表达于组织细胞。值得一提的是,SHIP.2可以和abl的SH3区域直接连接作用,相较SHIP.1与abl的间接连接作用,SHIP.2在慢粒的发生发展中可能也存在一定的作用。本实验旨在观察经甲磺酸伊马替尼(Gleevec)干预后,K562细胞SHIP.2基因及bcr/abl融合基因的表达情况及Akt的磷酸化水平,探讨SHIP.2基因在慢性粒细胞白血病的发生发展过程中可能的作用及意义。方法:以不同浓度甲磺酸伊玛替尼对K562细胞进行处理,在不同时段收集细胞,用实时定量

6、方法检测干预组与空白对照组SHIP.2、bcr/abl融合基因的mRNA的表达水平。通过细胞培养方法对慢性粒细胞白血病急变细胞株K562进行传代培养,取对数期细胞,MTT法测定SHIP.2基因表达水平改变对K562细胞增殖的影响。通过Westemblot方法检测不同干预时间下K562细胞AKt磷酸化水平。结果:l同一时间点,K562细胞bcr/abl融合基因表达中文摘要水平随着药物浓度增加而逐渐降低(氏O.01);同一药物浓度干预的K562细胞,随着时间延长,bcr/abl融合基因表达降低(尸

7、随着bcr/abl表达水平的下降,K562细胞中SHIP.2mRNA表达水平呈上升趋势(P

8、vecinK562cellsandit’SsignificanceABSTRACTObjective:CMLasacommonclinicalmyeloproliferativedisorders,t(9;22)chromosomalectopicexistsinCloningofthedisease,whichformthebcr/ablfusiongene,itencodsP210thatisa

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