mpeg-bsa-5-fu的合成及其抗癌活性初探

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1、广东药学院硕士学位论文mPEG-BSA-5-FU的合成及其抗癌活性初探姓名：戴会群申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：朱亮20090101中文摘要mPEG-BSA-5-FU的合成及其抗癌活性初探目的为延长5-FU的半衰期减小其达峰浓度制备了mPEG-BSA-5-FU复合物探讨其体外药效学特性并初步研究其在小鼠体内的药物代谢动力学方法用NHS活化方法制备了5-FUAC活性酯在pH9.0的硼酸缓冲液中和白蛋白偶联用NHS活化方法制备了mPEG活性酯在pH8.0的硼酸缓冲液中和所制备的BSA-5-FU反应得mPEG-BSA-5-FU复合物以小鼠腹水型肝癌细胞株H2

2、2建立实体瘤动物模型以5-FU5-FU-BSANAP为对照组通过计算抑瘤率考察mPEG-BSA-5-FU的药效学用mPEG-BSA-5-FU以及5-FU原药给正常雌雄各半昆明小鼠进行腹腔注射每只小鼠予含相当于3mg5-FU量的5-FU原药和mPEG-BSA-5-FU采用高效液相法测定不同时间点血浆药物浓度绘制两组药物的时间-浓度曲线按中国药理学会提供的3P97程序计算各组药物的药代动力学参数结果本实验方法得到了偶联率为32.89ìg/mg的BSA-5-FU修饰度为43.37%的mPEG-BSA-5FU同等剂量下mPEG-BSA-5-FU的抑瘤率为40.3%明显高

3、于5-FU组33.63%及5-FU-BSANAP组20.54%且其结果数据分析具有统计学意义P0.05HPLC对5-FU检测方法的最低检测限为0.05mg/L,出峰时间约在5.6min左右其回收率日内系数日间系数分别为103.7%5.64%6.35%5-FU原药的血药峰浓度出现在5.8min之内此后血药浓度迅速降低mPEG-BSA-5FU的峰浓度出现在腹腔注射后99.5min并在较长一段时间内112h维持较高的浓度mPEG-BSA-5-FU组药代动力学结果显示其半衰期T1/2332.85min明显高于5-FU原药组的T1/29.88min,达到了明显的长循环效果

4、血药浓度峰值Cmax4.6mg/L明显比5-FU原药组(57.8mg/L)低而药物浓度曲线下面积AUC:2721mg*min/L明显比5-FU原药组AUC1237mg*min/L增加结论偶联反应及修饰反应的工艺简单但结果不是很稳定所得的目标产物为一复合物且有批量差异药效学结果显示所得目标产物mPEG-BSA-5-FU的抑瘤率明显高于5-FU原药组和5-FU-BSANAP组药动学结果显示目标产物--ImPEG-BSA-5-FU的T1/2明显延长达峰时间延长Cmax有很大幅度的降低AUC增加有可能克服5-FU短时间内血药浓度高作用时间短副作用大的问题关键词:5-氟尿

5、嘧啶白蛋白单甲氧基聚乙二醇药动学高效液相法药代动力学-II-AbstractThesynthesisandpreliminaryexplorationofantitumoractivityofmPEG-BSA-5-FuPharmacyPostgraduate:HuiqunDaiSupervisor:LiangZhuprofessorObjective:Toextendthehalf-lifeandreducethepeakconcentrationof5-FU,wepreparedthemPEG-BSA-5-FUcompounds,andexploreitsph

6、armacodynamicpropertiesinvitroandinvestitsinitialpharmacokineticsinvivo.Methods:Prepare5-FUACactiveesterwithNHS-activatedmethod,andcoupledwithalbumininboratebufferofpH9.0;preparemPEGactiveasterwithNHS-activatedmethod,andcoupledwithBSA-5-FUpreparedinpH8.0boricacidbuffersolution,atlast

7、thecompoundsofmPEG-BSA-5-FUweregot.Establishanimalmodelofsolidtumorofmousewithhepatomacellline(H22),reviewthepharmacodynamicsofthecompoundsofmPEG-BSA-5-FUcomparisonto5-Fu5-FU-BSANAP.Give3mg5-FUandmPEG-BSA-5-FU(equivalenttotheamountof3mg5-FUprodrug)toeachmousewithintraperitonealinject

8、ion.Measured