替莫唑胺类似物的设计、合成及其抗癌活性研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文替莫唑胺类似物的设计、合成及其抗癌活性研究姓名：杨建国申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：赵临襄2003.5.1沈阳药科大学硕士学位论文中文摘要摘要本文简述了新型抗癌药物和肿瘤活化的抗癌前体药物的最新研究进展，扼要介绍了咪唑四嗪酮类抗癌药物的构效关系和作用机制。针对抗癌新药替莫唑胺的作用特点和理化性质，以替莫唑胺及其活性代谢物3一甲基一4．氧代咪唑【5，1一硎：1，2，3，5】四嗪一8一羧酸(III)为先导化合物，设计合成了17个替莫唑胺类似物D煞中8个3-甲基一4·氧代咪唑IS，1一明[1，2，3，5]四嗪一8一羧酸酯类化合物(Ia～Ih)，9个3-甲基一

2、4一氧代咪唑[5，1一dJ[1，2，3，5]四嗪一8一酰胺类化合物(IIa～IIi)，均为未见文献报道的新化合物。经双、1H—NlVIR、13C．NMR和MS等分析测试，确证其结构正确，以化合物Ib，IIa为代表进行结构解析，确认了结构。应用HPLC初步研究了化合物Ib和替莫唑胺在pH6．5、pH6．0、pH4．5和pH3．6等4种缓冲溶液的稳定性，并以此为依据，研究了17个目标化合物在pH3．6醋酸．醋酸钠缓冲溶液中的溶解性。，初步体外抗癌活性试验结果表明：化合物IIa在浓度为40pg／mL时／对PC一3，HCT-15，T47D，MDA—MB一231，DUl45，HT29和Lncap七

3、种人体瘤细胞株的生长具有一定的抑制作用，其它化合物及替莫唑胺对七种人体瘤细胞株的生长具有微弱的抑制作用，化合物h～H，Ⅱf，Ⅱg表现出中等强度的抗粒细胞白血病活性，深入的活性研究正在进行中。L，一．关键词：替莫唑胺；替莫唑胺类似物：《!多抗癌活性}会毅菇’，_、l沈阳药科大学硕士学位论文ABSTRACTInthispaper,thedevelopmentofnovelantitumordrugsandtumor-activatedprodrugs(TAP)weredescribedconcisely,andthestructure—activityrelationship(SAR)and

4、themechanismofimidazotetrazinoneswerereviewed，Onthebaseofthecharacteristicsandthephysiochemicalpropertiesofnovelantitumordrugtemozolomide，seventeentemozolomideanaloguesweredesignedandsynthesized，includingeight3-methyl一4-oxoimidazo[5，1一明[1，2，3，5]tetrazine一8一carboxylates(1a～Ih)andnine3-methyl一4一oxo

5、imidazo[5，1一明fl，2，3，5]tetrazine-8一carboxarnides(IIa～IIi)．ThestructuresofthenovelcompoundswereidentifiedbytheapplicationofIR，’H-NMR，”C—NMRandMS，andthestructuresofcompoundsIbandIIawereelucidated．ThestabilityofcompoundIbandtemozolomideinfourbuffersolutionsOH6．5，pH6．0，pH4．5，pH3．6)weredeterminedbyI-口L

6、Conwhichthesolubilityofseventeencompoundsinaceticacid-sodiumacetate∽3．6)bufferwasexamined．／nvitroantitumortestsresultsshowedthatcompoundIIahadinhibitedthegrowthofsevenhumantumorcellsPC-3，HCT-15，T47D，MDA-MB一231，DUl45，HT29andLncapat40pg／mL，othercompoundsandtemozolomidehadweakeffectonthesevenhumantR

7、lTiOrceils，compoundsIa～If，IIf,IIghadmoderateactivityOilHL-60cell，furtherbioactivitystudywasinprogress．KEYWORDS：temozolomide；temozolomideanalogues；synthesis；antitumoractivity2沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言1．1癌症与化学疗法恶性肿瘤(malignanttum