脊髓背角浅层神经细胞线粒体ca2+摄取在瑞芬太尼诱导痛觉过敏中的作用

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1、脊髓背角浅层神经细胞线粒体Ca2+摄取在瑞芬太尼诱导痛觉过敏中的作用TheroleofmitochondrialCa2+uptakeinthesuperficiallaminaeofspinaldorsalhorninremifentanil-inducedhyperalgesia课题来源：2012年度贝朗麻醉科学研究基金学位申请人卢爱珠导师姓名徐世元专业名称培养类型麻醉学临床医学八年制培养层次博士研究生所在学院南方医科大学珠江医院2013年04月07日广州博士学位论文脊髓背角浅层神经细胞线粒体Ca2+摄取在瑞芬太尼诱导痛觉过敏中的作用2005级临床医学八年制：

2、卢爱珠导师：徐世元教授摘要阿片类药物广泛应用于临床麻醉与中至重度疼痛的治疗，目前在急慢性疼痛治疗中，阿片类药物仅次于非甾体类抗炎药为用量最大的处方类镇痛药。阿片类药物的诸多不良反应有耐受、依赖、成瘾。近年来，越来越多的临床及基础研究表明，阿片类药物在发挥镇痛作用的同时可使痛觉敏感性增高，即阿片类药物诱导的痛觉过敏(Opioid-inducedhyperalgesia，OIH)。OIH可降低痛觉阈值，增强痛觉感知，导致异常疼痛，从而影响术后镇痛治疗的效果。瑞芬太尼是新型超短效的芬太尼类p．阿片受体激动剂，因其通过血浆和组织中非特异性酯酶代谢，具有起效快、镇痛作用强

3、、消除半衰期短等特点，是目前较理想与常用的阿片类药物，广泛应用于全身麻醉的维持。但有研究发现OIH的发生与阿片类药物的药代与药效动力学相关，瑞芬太尼作为超短效阿片类药物更易诱发痛觉过敏。其发生机制尚未明了，目前暂无理想的防治方法。瑞芬太尼广泛应用于术中全身麻醉的镇痛，且其诱导的痛觉过敏多以术后疼痛反应增强为表现，故目前多采用术后疼痛模型来研究其诱导痛觉过敏的机制。Brennan等建立的大鼠切口痛模型是研究术后疼痛较常用和理想的动物模型，其疼痛反应性行为和持续时间与临床术后疼痛状态有相似之处。本实验选择大鼠切口痛模型研究瑞芬太尼诱导术后痛觉过敏的机制。术后痛觉过敏

4、包括伤害性刺激所致的痛觉过敏及阿片类药物停药后产生的痛觉过敏。术后疼痛不同于一般生理性疼痛，除外科手术创伤对神经末梢产生的机械性损害外，组织损伤后周围和中枢神经系统敏感性改变也是产生术后疼中文摘要痛的主要原因。伤害性刺激诱导的痛觉过敏和阿片类药物诱导的痛觉过敏具有类似的机制。研究发现，伤害性刺激或阿片类镇痛药均可使神经系统对疼痛的处理发生改变，导致神经系统敏化，疼痛敏感性增加。N．甲基．D．天门冬氨酸m．methyl．D．aspartate，NMDA)受体活化在OIH和阿片类药物耐受的中枢敏化中起到关键作用。中枢敏化起始于脊髓背角的一系列调节过程，兴奋性突触膜上

5、谷氨酸、天冬氨酸和P物质(substance只sP)的释放。此类物质然后激活突触后膜NMDA受体，使Ca2+大量内流，Ca2+作为第二信使进一步诱导中枢敏化的发生。为维持细胞内的Ca2+平衡，细胞内游离的Ca2+(cytosolicfleeCa2+，[Ca2+]c)迅速被临近的线粒体吸收。研究表明，线粒体是[Ca2+]c上升与脊髓突触可塑性的信令过程之间非常重要的环节，其可调控神经元活性、细胞内信号转导和突触可塑性。Ca2+不进入线粒体仅存在[Ca2+】c的上升时，不能触发脊髓突触可塑性改变，并阻断NMDA诱导的痛觉过敏和蛋白激酶活化。提示线粒体Ca2+摄取很可

6、能参与OIH，并起重要作用。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen—aetivatedproteinkinase，MAPK)家族是真核细胞中一系列高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶，其可被环境应激、神经递质、激素、生长因子和细胞因子等多种刺激因素活化。细胞外信号调节蛋自激酶fextracellularsignal．regulatedkinase，ERK)是MAPK家族中发现最早并且了解最多的成员，其将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白的表达谱变化，从而影响细胞机能。近年来研究发现，阿片类药物停药后或组织／神经损伤后脊髓pERI(表达水平增高，pERK．参与瑞芬太

7、尼引起的术后痛觉过敏，且pERK表达水平的变化与痛觉阈值的改变～致，pERK表达越多，大鼠术侧足底的痛觉阈值越低。神经元中EP3(的活性受多种细胞外信号通路调控，NMDA受体活化后突触使Ca2+内流增加，并激活包括ERK在内的多个信号转导通路，但在瑞芬太尼引起的痛觉过敏中，线粒体Ca2+摄取是否参与NMDA受体引起的Ca2+内流激活ERK有待进一步研究和探讨。脊髓背角是伤害性信息传导通路的第一级中转站，伤害性信息通过脊髓背博士学位论文角上行投射神经元传递到上位高级中枢：同时，脊髓背角又是中枢敏化的起始，为痛觉过敏形成的关键部位。研究表明炎性疼痛、神经病理性疼痛等

8、痛觉过敏的形成与脊髓敏化