腺苷a2a受体减轻肾脏缺血再灌注损伤依赖骨髓来源细胞的缺氧诱导因子--2α

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1、学校代码：lQ2数IllllllllrflllHIIJIllrlllllllllrfJllllJY2438233隶韵大·莹临床医学硕士学位论文腺苷A2a受体减轻肾脏缺血再灌注损伤依赖骨髓来源细胞的缺氧诱导因子-2Q研究生姓名：董滢导师姓名：整丛龌申请学位类别蝤鏖医雯亟±学位授予单位塞亩盔茎专业名称蝤压医堂论文答辩日期2Q13笙盟且!§旦研究方向泌屡签科堂学位授予同期2Q13生且旦答辩委员会主席一评阅人二二二兰盖2013年05月18曰隶劫女·璺硕士学位论文腺苷A2a受体减轻肾脏缺血再灌注损伤依赖骨髓来源细胞的缺氧诱导因子一2QMyeloidCellHIF--2aIsNecess

2、arytotheRenalProtectionfromIschemiaReperfusionInjuryMediatedbyAdenosineA2AReceptorsAThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofMedicineBYDongYangSupervisedbybupervlSedAssociateProf．HanConghuiMedicalCollegeofSoutheastUniversityMay2013东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下

3、进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其它人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：羔叠曰期：三丛生s．2p东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全

4、部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：兰呈至导师签名：中文摘要腺苷A2a受体减轻肾脏缺血再灌注损伤依赖骨髓来源细胞的缺氧诱导因子．2Q研究生：董洋导师：韩从辉东南大学医学院摘要目的缺血再灌注(IR)损伤是引起急性。肾功能衰竭(ARF)的重要原因之一，如何防治肾脏IR损伤是临床上迫切需要解决的问题。近年来研究发现缺氧诱导因子(HIF)及腺苷A2a受体(A2aR)的预激活可有效减轻IR后多种组织器官损伤程度，改善器官功能，提高存活率。体外实验针对HIF与A2aR关系也进行了大量有益的探索。本实验旨在利用HIF-1Q与HIF一2Q基因敲除小鼠，探

5、讨HIF与A2aR介导的IR后肾保护作用之间的联系。方法应用无损伤动脉夹夹毕小鼠单侧肾蒂制备急性单肾缺血再灌注(IR)损伤模型，术前24h腹腔注射CGS21680溶液(0．7mg／kg)或等量对照溶液，根据CGS21680预处理与否以及小鼠基因型(野生型{lI『T小鼠、HIF一1Q基因敲除小鼠和HIF一2Q基因敲除小鼠)进行分组，于IR后24h处死检测各组小鼠血清肌酐水平评估肾功能，PAS染色观察肾组织形态学变化以及MP0染色比较各组肾组织中性粒细胞浸润情况，并使用激光多普勒血流探测仪评估各组小鼠IR后1h以及2h肾早期微循环血流恢复情况。我们还将进一步提取HIF一2Q敲除小

6、鼠与wT小鼠骨髓细胞，通过骨髓移植的方法将其尾静脉注射至辐照处理过的wT小鼠体内，获得HIF一2q一一一wT的嵌合体小鼠与其对照组wT—wT嵌合体小鼠。骨髓移植成功后8周进行动物实验，予以CGS21680及对照溶剂术前24h腹腔注射后行单肾IR手术，于术后24h检测肾功能，并使用Real—timePCR检测IR后各时间点肾组织中白细胞介素-6(IL一6)信使RNA表达。结果1．术前24h腹腔注射CG$21680可显著降低IR后WT小鼠与HIF一1Ⅱ一一小鼠血清肌酐水平，且两者无统计学差异。但是对于HIF一2Q一1／J、鼠，CGS21680保护作用基本消失。东南大学硕=l?学位

7、论文2．PAS染色显示CGS21680+IR后wT小鼠与HIF-1Q√一小鼠肾组织形态学损伤明显减轻，但是在HIF一2Q十小鼠中，CGS21680+IR后。肾组织形态学损伤仍很严重，与Vehicle+IR组比较未见明显差异。3．MPO染色显示CGS21680+IR后wT小鼠与HIF-1Q√一小鼠中性粒细胞侵润情况明显减轻，但是在HIF一2Q√一小鼠中，CGS21680+IR后肾组织中性粒细胞侵润情况仍很严重，与Vehicle+IR组比较未见明显差异。4．使用激光多普勒血流探测仪检测，野生型小鼠CGS21