小分子HDACi N3F对非小细胞肺癌细胞株的增殖抑制作用及其机制研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________小分子HDACiN3F对非小细胞肺癌细胞株的增殖抑制作用及其机制研究姓名：倪安然学号：2111540085院系：药学院学位类型：专业学位专业：药学研究方向：抗肿瘤药理学方向导师：冯冰虹论文提交日期：2018年3月20日论文答辩日期：2018年5月22日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月广东药科大学硕士研究生学位论文SmallMoleculeHDACiN3FExertsAnti-proliferationEffec

2、tonNon-smallCellLinesandResearchesonItsMechanismCandidate：NiAnranStudentID：2111540085Affiliation：SchoolofpharmacyAcademicDegreeApliedfor：ProfessionaldegreeofPharmacySpeciality：PharmacySupervisor：Prof.FengBinghongAssistantSupervisor：Prof.ChenZhongpingDayofDefence：May22.

3、2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversityMay2018广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，系我个人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。除文中已特别加以标注和致谢的地方外，不包含其它个人或机构已经发表或撰写过的研究成果。对本研究做出贡献的其它个人和集体，均已在文中明确说明和致谢。本人充分意识到本声明的法律结果完全由本人承担。学位论文作者签名：日期：2018年5月28日学位论文使用

4、授权的声明本人完全了解广东药科大学有关保留和使用学位论文的规定，学校有权保留和向有关部门或机构送交本论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库，可以采用影印、缩印或其它复印手段保存和汇编本学位论文。保密论文在解密后适用本声明。论文作者签名：论文导师签名：日期：2018年5月28日广东药科大学硕士研究生学位论文小分子HDACiN3F对非小细胞肺癌细胞株的增殖抑制作用及其机制研究摘要肺癌（lungcancer）又称原发性肺癌，其特征是恶性程度高，临床预后差。非小细胞肺癌（NSCLC）是

5、最常见的肺癌类型之一，约占总肺癌数的80%，而平均5年生存率不到15%。传统的治疗方法，例如外科手术可能是治疗非小细胞肺癌的有效方法，然而肺癌一经发现，基本都是中晚期，错过手术最佳治疗期。而传统的化学药物治疗肺癌普遍存在耐药性、副作用明显的特点。因此，开发新的治疗药物和新的治疗策略对于增强治疗肺癌有效性和提高肺癌患者的生存率至关重要。近期研究发现，组蛋白去乙酰化酶的活性异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一类新的抑制剂类化疗药物，其通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性提升组蛋白的乙酰化水平，促进抑癌基

6、因转录表达，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡和自噬等，从而表现抗肿瘤活性而成为研究的热点。很多HDACi已经在临床试验阶段，一些已经应用于临床治疗肿瘤疾病，例如伏立诺他（vorinostat，SAHA）是首个被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤的HDACi。N3F（N-（2-氯-5-（三氟甲基）苯基）-N'-羟基辛烷二酰胺）是在SAHA的基础上进行构效修饰而获得新的I广东药科大学硕士研究生学位论文HDACi，即在SAHA苯基2号位置用氯原子、5号位置用三氟甲基取代，修饰了Cap区的结构，让N3F能与HDACs更好的结合，改善了SAH

7、A选择性差的缺陷，提高了对HDACs的抑制活性。本文主要研究小分子HDACiN3F抗非小细胞肺癌细胞株的增殖作用和诱导肺癌细胞凋亡的分子机制，前期研究发现N3F对多株NSCLC细胞增殖和裸鼠皮下肺癌荷瘤生长均有显著的抑制作用，且能够诱导肺癌细胞自噬作用，效果均比原药SAHA好，在此我们将进一步探讨其诱导肺癌细胞自噬分子机制。我们采用CCK-8法和平板克隆实验法检测N3F对非小细胞肺癌细胞株SPC-A-1、A549增殖的影响；细胞划痕实验法检测N3F对非小细胞肺癌细胞迁移的影响；Hoechst33258染色法与流式细胞术检测N3F诱导

8、非小细胞肺癌细胞凋亡情况；Westernblot法检测非小细胞肺癌细胞内HDAC3、凋亡相关蛋白和自噬相关蛋白的表达，并检测了特异性HDAC3抑制剂RGFP966处理非小细胞肺癌细胞后是否诱导肺癌细胞自噬产生。我们的研究结果显示，与对