应激与抑郁症发病的相关性及新药研究进展

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1、万方数据应激与抑郁症发病的相关性及新药研究进展马东，董文心木(上海医药工业研究院药理室，上海200437)摘要：重度抑郁症是全球范围内最大的公共卫生难题之一，其具有反复性和周期性。可严重影响患者正常的工作能力和社会活动。应激是指外界刺激影响机体内环境稳态而引起的机体非特异性反应，长期的慢性应激通过激活并损伤下丘脑一垂体．肾上腺(HPA)轴及抑制海马神经元再生诱发抑郁症。本文就应激、HPA轴在抑郁发病机制中的重要作用以及与该机制相关的抗抑郁药的研究进展进行综述。关键词：应激；下丘脑．垂体．肾上腺轴；抑郁；神经递质：海马；神经再生中图分类号：R74

2、9．4；R971+．43文献标志码：A文章编号：1672—9188(2009)09-0557-05TheroleofstressindepressionandnewdrugdevelopmentMADong，DONGWen—xin(DepartmentofPharmacology,ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437，China)Abstract：Severedepressivedisorder,whichleadstotheimpairmentofpatients’s

3、ocialandworkingfunctionisacknowledgedasoneoftheworldwidemostcommonpublichealthyproblems．Stressisoneofthemostimportantremotecausesintheonsetofdepressionandthemalfunctionofhypothalamic—pituitary—adrenal(HPA)axisistheimportantmechanismtoinducedepression．Thispapersummarizedthero

4、leofstressandHPAaxisintheetiologyofdepressionandthedevelopmentsofnewantidepressantdrugs．Keywords：stress；hypothalamic—pituitary—adrenalaxis；depression；neurotransmitters；hippocampus；neuron-regenesis抑郁症是全球范围内常见的精神疾病之一，以情绪不振、食欲及体重下降、失眠、疲劳、无望感及自杀倾向等为主要表现。其普遍性、易复发性及自杀倾向严重影响着患者学习、工

5、作和社会职能的发挥【l】o在抑郁症复杂多源的发病机制中，应激是一个不可忽视的重要因素之一，因为：①应激因子或者应激环境通常先于抑郁症状存在；②抑郁症患者的应激因素明显多于一般人群口】。在精神分裂症及其他精神病患者中，作为调节应激的主要生物系统之一的下丘脑一垂体．肾上腺(HPA)轴受到损伤b1，提示HPA轴可能参与了抑郁症的发病。收稿日期：2009．03．18：修回日期：2009-08．3l作者简介：马东，硕士研究生，主要研究方向为神经药理。通讯作者：董文心，研究员．博士研究生导师，主要研究方向为神经药理。557本文主要探讨抑郁症发病过程中体内应

6、激、HPA轴及其一系列病理生理改变的相互关联性，并就相关药物研究进展进行综述。1应激与HPA轴应激是指外界刺激影响机体内环境稳态而引起的机体非特异性反应，其发生基础是神经内分泌免疫网络的系列反应，其中以HPA轴最为重要，表现为糖皮质激素等应激激素水平急剧升高。应激刺激由脑皮质及杏仁核感知后传递至下丘脑，下丘脑室旁核合成并释放精氨酸加压素(AVP)和促肾上腺皮质素释放激素(CRH)至脑垂体门脉系统，促使脑垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(ACTH)进入血液循环，后者与其位于肾上腺皮质上的受体结合，致使糖皮质激素释放入血。进入血液循环的糖皮质激素可与其

7、位于下丘脑和垂体的受体结合并分别反馈万方数据抑制CRH及ACTH的合成与释放M。。急性短期HPA轴激活是人体对外界刺激的适应性反应，但长期慢性应激町通过激活并损伤HPA轴及抑制海马神经元再生而诱发抑郁症b1。另外，应激可通过促进白介素一l(IL．1)及肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的分泌而引起细胞代谢紊乱、细胞毒性及氧化应激反应，甚至细胞凋亡bo；同时其也会造成5．羟色胺(5．HT)能、去甲肾上腺素(NA)能及多巴胺(DA)能等神经系统的功能失常，并下调脑源性神经营养因子(BDNF)的水平等№J。长期慢性应激损伤HPA轴可使其负反馈作用失灵，

8、并进而导致糖皮质激素水平长期持续升高。以地塞米松评价下丘脑反馈抑制CRH的研究o“显示，约1／2的重度抑郁患者其正常皮质激素抑制反应丧失。长期高水平糖