硫色满酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性研究

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1、密级：学校代码：10075分类号：学号：20101401理学硕士学位论文硫色满酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性研究学位申请人:张仕国指导教师:杨更亮教授申请学位级别:理学硕士学科专业:药物化学授予学位单位:河北大学答辩日期:二零一三年五月ClassifiedIndex:CODE:10075U.D.C.:NO:20101401ADissertationfortheDegreeofM.Sc.Design,SynthesisandStudyofThiochromanonesDerivativesasAcetylcholinesteraseInhibitorsCa

2、ndidate:ZhangShiguoSupervisor:Prof.YangGengliangAcademicDegreeAppliedfor:MasterofScienceSpecialty:PharmaceuticalChemistryUniversity:HebeiUniversityDateofOralExamination:May,2013摘要摘要阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sDisease,AD)，又称老年性痴呆，是一种中枢神经退化性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍，认知能力减退，严重的行为异常，逐渐丧失处理日常行为的能力。AD的病因及发病机制

3、尚未完全清楚，但已经证实患者脑内乙酰胆碱(AChE)的缺乏和β-淀粉样蛋白的聚沉与该病密切相关。临床上治疗AD的药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂为主。这一类药物具有药效强，副作用小等特点，因此研究新型乙酰胆碱酶抑制剂成了AD药物设计的热点。本文合成路线是以色满-4-酮，硫色满-4-酮，1-氧代硫色满-4-酮，1,1-2氧代硫色满-4-酮4种不同结构为基础，用取代苄基哌嗪通过Mannich反应合成一系列3取代苄基哌嗪结构的衍生物。它们体外AChE抑制实验表明，6-甲氧基3-苄基哌嗪硫色满-4-酮具有较高的抑制活性。根据实验结果，本文对硫色满-4-酮和苄基哌嗪进行了修饰。例如

4、，在硫色满-4-酮6位增加烷基，卤素和各种酰胺基团，合成了23个取代的3-(4-苄基-1-甲基)硫色满-4-酮衍生物。除此之外，利用2,3-二氢-1-茚酮与苄基哌嗪衍生物反应，得到了10种2-(4-苄基哌嗪-1-甲基)-2,3-二氢-1H-1-茚酮衍生物。所有目标化合物经过IR、1HNMR和HRMS确认结构。本文采用Ellman法对目标化合物进行体外AChE抑制实验。结果表明大部分化合物对电鳗乙酰胆碱酶有抑制活性，部分化合物的IC50小于10μmol/L。活性最好的化合物是18a,其IC50为0.96μmol/L。构效关系表明：苯环上的取代基对化合物的活性影响显著

5、，引入烷基，卤素降低活性，甲氧基提高活性；在6位连接氧乙酰酯或酰胺可以改变水溶性，其中吗啉活性最好。为了研究该类化合物与酶的抑制作用类型，选择活性最好的化合物18a进行酶促动力学实验，并做Lineweaver-Burk图，表明该类化合物是混合型争性抑制类型，可能作用于AChE的两个活性位点。关键词阿尔茨海默氏病乙酰胆碱酯酶硫色满酮多奈哌齐动力学哌嗪IAbstractAbstractAlzheimer’sDisease(AD)isaneurodegenerativedisordercharacterizedbyprogressivememoryloss,cognit

6、iveimpairments,behavioralabnormalitiesandlossofnormaldailyactivities.TheetiologyandpathologyofADarenotcompletelyknown,butseveraldiversehallmarkssuchasβ-amyloid(A-β)depositsandlowlevelsofacetylcholine(ACh)playsignificantrolesinthepathophysiologyofthedisease.ThemajortreatmentdrugsofADar

7、eacetylcholinesterase(AChE)inhibitorsinclinical.Thedrugshavestrongerefficacyandsidesmalleffects.So,thereisagrowinginterestintheresearchfornewAChEinhibitors..Accordingtothesyntheticroute,chroman-4-ones,thiochroman-4-ones,1-oxidethiochroman-4-onesand1,1-dioxdesthiochroman-4-oneswereused

8、torea