g4靶向炔基修饰钌配合物的合成及其抗肿瘤研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________G4靶向炔基修饰钌配合物的合成及其抗肿瘤研究姓名：张双艳学号：2111540127院系：药学院学位类型：专业学位专业：药学研究方向：药物研发与转化导师：梅文杰论文提交日期：2018年5月20日论文答辩日期：2018年5月18日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月广东药科大学硕士研究生学位论文SynthesisandantitumoractivityofG4targetedalkyne-modifiedrutheniumcomplexesCandid

2、ate：ShuangyanZhangStudentID：2111540127Affiliation：SchoolofPharmacyAcademicDegreeApliedfor：ProfessionalDegreeofPharmacySpeciality：PharmaceuticalAnalysisSupervisor：Prof.WenjieMeiAssistantSupervisor：Prof.DayofDefence：May2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversity52

3、018广东药科大学硕士研究生学位论文G4靶向炔基修饰钌配合物的合成及其抗肿瘤研究摘要目的：研究炔基修饰的PIP类型钌配合物和DPPZ类型钌配合物的合成；研究不同炔基修饰的PIP类型钌配合物与c-mycG-四链体DNA结合能力和抗肿瘤活性的差异，以及对c-Myc蛋白的调控作用。研究不同炔基修饰的DPPZ类型钌配合物的抗肿瘤活性差异和3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对高转移乳腺癌侵袭和转移的抑制作用。方法：利用微波辅助Sonogashira偶联反应合成炔基修饰的PIP类1型钌配合物和DPPZ类型钌配合物；并运用ESI-MS、H-NMR、13C-NMR等手段对化合物进行表征

4、。通过MTT法、紫外滴定光谱、CD滴定光谱、FRET熔点测定、竞争性FRET熔点测定、TEM、AFM、PCR-stop和Westernblot等实验研究不同炔基修饰的PIP类型钌配合物与c-mycG-四链体DNA结合能力和抗肿瘤活性的差异，以及对c-Myc蛋白的调控作用。此外，运用MTT法研究不同炔基修饰的DPPZ类型钌配合物对不同肿瘤细胞生长的抑制作用。利用细胞定位、流式细胞检测、慧星实验、免疫荧光和管腔形成等实验研究3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对高转移乳腺癌侵袭和转移的抑制作用。结果：微波辅助Sonogashira偶联反应合成了2种炔基修饰的PIP类型钌配合物

5、和27种炔基修饰的DPPZ类型化合物。且意外地发现丙炔醇与含溴钌配合物进行Sonogashira偶联反应时，发生了互变异构化113反应生成烯醛，并应用ESI-MS、H-NMR、C-NMR、光谱学、银镜反应等手段得到了验证。另外，研究发现炔基修饰的PIP类型钌配合物可通过选择性地结合、稳定c-mycG-四链体DNA，阻断其转录、翻译，下调c-Myc蛋白的表达，促进癌细胞凋亡，可作为潜在c-Myc蛋I广东药科大学硕士研究生学位论文白抑制剂。再者，研究发现以DPPZ为主配体的手性钌配合物对高转移癌细胞具有很好的杀伤力，右旋钌配合物的抗肿瘤活性普遍优于左旋钌配合物，且引入芳

6、香环炔基能增强钌配合物的抗肿瘤活性。3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对MDA-MB-231具有理想的抗肿瘤活性（IC50=25.51±1.42μM），且该化合物在较低浓度下就可以抑制高转移乳腺癌的侵袭和转移，而不杀死细胞。综上，炔基钌配合物是最有前途的非铂类靶向抗癌药物。关键词：钌配合物；炔基；Sonogashira；抗癌药物II广东药科大学硕士研究生学位论文SYNTHESISANDANTITUMORACTIVITYOFG4TARGETEDALKYNE-MODIFIEDRUTHENIUMCOMPLEXESABSTRACTObjective:Tostudythesynt

7、hesisofalkynyl-modifiedPIP-typerutheniumcomplexesandDPPZ-typerutheniumcomplexes;Toinvestigatethedifferencesinthebindingabilityandantitumoractivityofalkynyl-modifiedPIP-typerutheniumcomplexeswithc-mycG-quadruplexDNA,andtheregulationofc-Myc.Thedifferencesinantitumoractivityofdifferenta