甘露聚糖结合凝集素对人外周血单核细胞分化为调节性树突状细胞的作用及其机制的初步研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文甘露聚糖结合凝集素对人外周血单核细胞分化为调节性树突状细胞的作用及其机制的初步研究Effectsonthegenerationofmomocytededrivedregulatorydendriticcellsbymannan--bindinglectin课题来源：国家自然科学基金面上项目(30972679)学位申请人徐晓莹指导教师陈政良教授专业名称免疫学培养类型学术型培养层次博士研究生所在学院基础医学院答辩委员会主席金伯泉教授第四军医大学答辩委员会成员龚非力教授华中科技大学吴长有教授中山大学天灰1刁驭

2、仅中Lu入子郑利民教授中山大学涂文伟教授香港大学向军俭教授暨南大学富宁教授南方医科大学2013年5月日广州博士学位论文MBL对外周血单核细胞分化为调节性树突状细胞的作用及其机制的初步研究博士研究生：徐晓莹指导教师：陈政良摘要甘露聚糖结合凝集素(mannan．bindinglectin，MBL)属于血清C型凝集素，是机体天然免疫的重要分子之一，这种高度保守的糖蛋白主要由肝细胞合成并以三聚体亚单位组成的多种寡聚体形式在血清中循环，其寡聚体形式可广泛识别多种病原体表面的糖结构，并通过激活2个MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBLassociateds

3、erineproteases，MASP．1，MASP．2)以不依赖于抗体和Clq的方式激活补体系统，发挥细胞溶破和间接调理功能。目前己知的MBL受体包括吞噬细胞表面胶凝素受体，能通过二者的结合而起直接调理作用，并在调节炎症和启动细胞调亡过程中发挥作用。MBL、Clq和SP．A、SP．D属于可溶性模式识别受体(PatterenRecognitionReceptor,PRR)，是防御性胶原家族成员。而PRR的配体称为病原体相关分子模式(Pathogen—AssociatedMoleculePattern，PAMP)，是一组或几大组病原体所共

4、有、对其生存绝对必要且宿主机体没有的保守成分。MBL能够以其球状羧基端识别病原体表面特异性PAMP，引发机体迅速有效的保护性免疫应答。此外，MBL对病原体具有广谱识别作用，可结合免疫球蛋白；参与对凋亡细胞的吞噬以及MBL依赖的Th细胞活化和细胞介导的细胞毒作用。近年发现，大鼠MBL可以刺激肝脏Kupffer细胞对大肠杆菌及金黄色葡萄球的吞噬；重组人MBL可促进单核巨噬细胞株THP一1对大肠杆菌的吞噬。另一方面，中文摘要细胞因子和抗原提呈细胞在决定感受到危险信号后所发生的免疫应答的类型和强度时具有重要作用。MBL可与单核细胞(Monocy

5、te，Mo)和树突状细胞(Dendriticcells，DC)结合，调节细胞因子的分泌，抑制LPS／CDl4诱导的单核细胞释放炎性细胞因子TNF．0c，同时上调抑制性细胞因子的分泌：抑制DC．SIGN介导的对T细胞的感染。研究表明，胶凝素家族成员肺表面活性物质相关蛋白SP．A、SP．D亦可与多种免疫细胞如单核细胞、树突状细胞、T细胞结合，在天然免疫和获得性免疫应答中发挥调节功能，如增强吞噬细胞表面受体的表达，调节细胞因子和自由基的释放，清除自身凋亡细胞。树突状细胞是机体内功能最强的专职抗原提呈细胞，且能够通过分泌特异性的细胞因子和与T、

6、B细胞的相互作用有效启动免疫系统和介导免疫调节。研究者最初对于DC的认识并无抗原摄取功能，但随后发现DC在吞噬活性、迁移能力和介导获得性免疫应答系统方面皆具有其精确的阶段性调控机制，能够有效地刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，从而启动和调节获得性免疫应答，故在免疫应答的诱导中具有独特的地位。但是由于DC在人体内的数量有限且功能复杂多样，对于其体外分化发育、抗原提呈、功能调控等诸多方面的研究存在着许多空白。最初的体外实验发现，人源未成熟DC可以诱导异体抗原反应性Treg的生成，而新近研究表明，在机体处于感染状态时，由病原体释放的Toll样

7、受体(Tolllikereceptor,TLR)激动剂能够在Mo分化早期抑制其分化为常规未成熟DC，而发展为CDl4+CDla的调节性细胞亚群。此外，应用Yssel’S培养基能够将Mo来源DC诱导为以CDla一产生IL．10而尤IL一12分泌为特征的免疫抑制型DC亚群，同时发现，新分离单核细胞的初始24h是改变DC后期表型的重要阶段，此后再加入刺激因素，DC将倾向于向常规方向分化。其中，CDl家族分子在体内抗微生物感染过程中主要负责脂类抗原提呈，在Mo细胞来源DC的分化早期高表达，是DC分化发育中的标志性表面分子。CDla的表达往往适应

8、于DC的功能需要，细胞捕获抗原时常见CDla高表达，当细胞处于抗原提呈状态时，其表达水平相应下调。病理条件下，CDla往往表达在CD83+的DC亚群中，已有研究证实，CDl蛋白是诱导有效细胞免疫的必要条件，