中国肝移植患者他克莫司（fk506）的群体药物动力学研究

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1、上海交通大学硕士学位论文中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究姓名：邱岩申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：刘皋林20070501上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了

2、解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在本学位论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：年解密后适用本授权书。指导教师签名：日期：年月日日期：年月日上海交通大学硕士论文中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究中文摘要他

3、克莫司（FK506）为一种大环内酯类药物，临床用于预防和治疗器官移植病人的排斥反应。FK506的治疗窗很窄，个体内和个体间药物动力学参数差异大，常需血药浓度监测。本研究的目的是考察该药在中国肝移植患者中的群体药物动力学特征。药物的群体药物动力学研究可全面的反映治疗药物在不同群体患者中个体过程的差异，此为制定治疗药物用于不同群体的合理治疗方案提供可靠的依据。目前采用NONMEM（nonlinearmixedeffectmodel）法进行群体药物动力学参数的分析，NONMEM法优点为虽要求病例数多，但每名患者取血点少，适合于群体药物动力学模型的研

4、究，同时NONMEM软件中POSTHOC子程序可估算患者个体药物动力学参数，因此可制定合理的个体化给药方案。本文建立了FK506的群体药物动力学数据库，编写程序生成数据文件，以供NONMEM程序分析使用。收集来自上海市第一人民医院和长征医院的67例服用FK506的肝移植患者病例，准确记录其生理、病理和用药情况，并采集其702个稳态谷浓度的血样，用IMx法进行血药浓度的测定，对结果用NONMEM法进行数据分析，研究患者年龄、性别、体重、日剂量和合并使用其他药物等对该药药物动力学参数的影响以及患者个体间、个体内药物动力学参数的差异，筛选出对药物动

5、力学参数有影响的固定效应，建立FK506群体药物动力学模型，另外将26例数据用于对该模型验证。在判断模型的稳定性和有效性后合并拟合，获得FK506最终群体药物动力学参数。数据分析采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型，并按照文献值固定表观分布体积、吸收速率常数和生物利用度常数，最终拟合模型为：CL=2.37・Dose0.542・WT0.732・Age・1.23MYC・1.67LAM・1.46INS上式中各参数的含义如下：CL：清除率（单位：L・hr-1）1上海交通大学硕士论文中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究D

6、ose：日剂量（单位：mg/kg）WT：体重（单位：kg）年龄大于45岁时，Age=0.836；年龄在4~10岁之间，Age=1.49；其余情况Age=1合用霉酚酸酯时，MYC=1，否则MYC=0合用拉米夫定时，LAM=1，否则LAM=0合用胰岛素时，INS=1，否则INS=0研究表明，FK506的CL随体重和剂量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰岛素不影响FK506的CL。此外，性别、合用格列喹酮均不影响FK506的清除率。模型结果还表明：模型的个体间变异系数为15%，残差的标准差为0.829μg/ml。用另一组26名肝移植病人的数据

7、对模型进行外部验证，结果显示：最终模型与不含任何解释性变量的最简模型相比，有显著改善。其标准预测误差的均值和方差分别接近0和1，显示该模型稳定有效。根据患者的用药剂量、体重、年龄和合并用药情况，用本研究所得到的群体药动学模型可估算FK506的清除率和推荐剂量，为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。关键词FK506；群体药物动力学；肝移植；非线性混合效应模型；NONMEM2上海交通大学硕士论文中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究PopulationPharmacokineticsofFK506in

8、ChineseLiverTransplantPatientsABSTRACTFK506isamacrolidelactoneimmunosuppressanttha