人血浆中辛伐他汀的液相色谱-串联质谱法测定及药物动力学考察

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1、第8卷第1期中国药剂学杂志Vol.8No.12010年1月ChineseJournalofPharmaceuticsJan.2010p.39文章编号：(2009)00-0039-07人血浆中辛伐他汀的液相色谱-串联质谱法测定及药物动力学考察宫雯雯，刘有平，申文晋，张煦喆，邸欣（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）摘要：目的改进人血浆中辛伐他汀的液相色谱-串联质谱（LC-MS-MS）分析方法，并应用于辛伐他汀的人体药物动力学研究。方法200µL血浆样品经甲基叔丁基醚萃取后，采用InertsilODS-3柱分离，流动相为

2、甲醇-体积分数0.5%甲酸（体积比87:13），质谱检测采用电喷雾正离子化方式检测，用于定量分析的离子反应分别为m/z419→m/z199（辛伐他汀）和m/z405→m/z225（内标物，洛伐他汀）。20名健康受试者口服辛伐他汀片40mg，用DAS2.0药物动力学软件以非房室模型计算药物动力学参数。结果测定血浆中辛伐他汀的线性范围-1-1为0.10～12.5µg·L，提取回收率大于69.1%。辛伐他汀的t1/2为（7.0±5.1）h，ρmax为（8.1±3.3）µg·L，-1-1tmax为（1.6±1.0）h，AUC0→t

3、为（34.2±19.9）µg·h⋅L，AUC0→∞为（40.3±24.4）µg·h⋅L。结论本方法满足生物样品高通量分析要求，适合于辛伐他汀的药物动力学研究。关键词：药剂学；药物动力学；液相色谱-串联质谱法；辛伐他汀；血浆中图分类号：R944.9文献标志码：A辛伐他汀（simvastatin）可抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂，临床用于治疗高胆固醇血症和冠心病。该药为一前体药物，口服给药后体内代谢比较广泛，不易测定。关于辛伐他汀血浆浓[1][2-3]度的测定方法，国内外已有文献报道，主要采用放射免疫法、GC-MS法、H

4、PLC-UV法以及液[4-12]相色谱-串联质谱（LC-MS-MS）法等，其中LC-MS-MS法因具有灵敏度高、选择性强和分析速度快等优势，尤其适于辛伐他汀的临床药物动力学研究。本实验中改进建立了一种快速、灵敏的LC-MS-MS法测定人血浆中辛伐他汀的浓度，并将其应用于辛伐他汀的人体药物动力学研究。1仪器与材料TSQQuantumUltra三重四级杆串联质谱仪（配有电喷雾离子源（ESI）、XcaLibur1.4数据采集软件以及LCquan定量处理软件，美国ThermoFinnigan公司），LC-10ADvp高效液相色谱输

5、液泵和SIL-HT自动进样器（日本岛津公司）。辛伐他汀对照品（批号100601-200502，中国药品生物制品检定所），洛伐他汀对照品（批号100600-200502，中国药品生物制品检定所），甲醇（色谱纯，天津康科德科技有限公司），甲酸（色谱纯，沈阳化学试剂厂），甲基叔丁基醚（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），二次蒸馏水（自收稿日期:09-05-27作者简介:宫雯雯(1985-),女(汉族),山东菏泽人,硕士研究生,Tel.024-23986269,E-mailgongww12345@126.com;邸欣(1968-)

6、,女(汉族),辽宁沈阳人,教授,博士,主要从事药物分析学和药动学研究,Tel.024-23986342,E-maildixin63@hotmail.com。40中国药剂学杂志第8卷制），空白血浆（沈阳中心血站）。2方法与结果2.1分析条件选择色谱条件：分析柱为迪马公司InertsilODS-3柱(100mm×2.1mm,3µm)，预柱为迪马公司PhenomenexC18保护柱(4mm×3.0mm)，流动相为甲醇-体积分数0.5%甲酸(体积比87:13)，流速-1为0.2mL⋅min，柱温为室温，进样量为20µL。质谱条件：

7、离子源为电喷雾离子源(ESI源)，正离子方式检测，源喷射电压为4.2kV，加热毛细管温度为320℃，鞘气(N2)压力为30Arb，辅助气(N2)压力为5Arb，碰撞气(Ar)压力为1.0mTorr，碰撞诱导解离(CID)电压分别为30eV（辛伐他汀）和20eV（内标），扫描方式为选择反应监测++(SRM)，用于定量分析的离子反应分别为[M+H]m/z419→m/z199（辛伐他汀）和[M+H]m/z405→m/z225（内标），扫描时间为0.3s。2.2溶液的制备2.2.1辛伐他汀标准系列溶液精密称定辛伐他汀10.0mg，

8、置10mL量瓶中，加甲醇-水（体积比50:50）溶解并稀释至刻度，-1摇匀，配成质量浓度为1g⋅L的辛伐他汀储备液，用甲醇-水(体积比50:50)将此储备液稀释成质量-1浓度为0.20、0.50、1.0、5.0、10.0、25.0µg·L的辛伐他汀标准系列溶液。2.2.2内标溶液精密称取洛伐他汀25.0