抗间隙连接蛋白31型支肤病抑制剂的设计与合成

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1、中图分类号：UDC：学校代码：10055密级：公开高越天法硕士学位论文抗间隙连接蛋白31型皮肤病抑制剂的设计与合成DesignandsynthesisofinhibitorsagainstthetypeofCx31skindiseases研究方向应用药物化学南开大学研究生院二O一三年五月煳南开大学学位论文使用授权书根据《南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博士、硕士学位获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开人学拥有在《著作权法》规定范围内的学位论文使用权，即：(1)学位获

2、得者必须按规定提交学位论文(包括纸质印刷本及电子版)，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文，并编入《南开大学博硕士学位论文全文数据库》；(2)为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；(3)根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公开的学何论文；(4)学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期刊(光盘)电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本

3、人保留在其他媒体发表论文的权利。非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。论文电子版提交至校图书馆网站：http：I／202．113．20．161：8001／index．htm。本人承诺：本人的学位论文是在南开人学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。作者暨授权人签字：程转红2013年6月1目南开大学研究生学位论文作者信息论文题目抗间隙连接蛋白3l型皮肤病抑制剂的设计与合成姓名程转红学号212

4、0101003答辩日期2013年5月23日论文类别博士口学历硕士√硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口院／系／所药学院专业药物化学联系电话18693827789Emailczhl98925@126．corn通信地址(邮编)：天津市南开区卫津路94号(300071)备注：是否批准为非公开论文否注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写(一式两份)签字后交校图书馆，非公开学位论文须附《南开大学研究生申请非公开学位论文审批表》。南开大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容

5、外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公丌发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：猩缝红2013年6月1f9非公开学位论文标注说明(本页表中填写内容须打印)根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本说明为空白。论文题目抗间隙连接蛋白3l型皮肤病抑制剂的设计与合成申请密级口限制(≤2年)口秘密(<10年)口机密(<20年)保密期限年月日至年月日审批

6、表编号批准日期年月日南开大学学位评定委员会办公室盖章(有效)注：限制-k2年(可少于2年)：秘密★10年(可少于10年)：机密★20年(可少于20年)摘要间隙连接蛋白(Connexin)属多基因家族，是一类由家族成员组成的六聚体在细胞膜上形成的间隙连接通道介导相邻细胞问通讯的重要蛋白家族。Connexin31(Cx31)是p属问隙连接蛋白，基因定位于1。34—36染色体上，目前发现Cx3l的突变可导致银屑病、变异性红斑角化病，神经性耳聋及周围神经疾病。这种一个基因的不同突变导致三种不相关疾病的致病模式引起了研究者的广泛关注，目前对其突变的机制尚不明确，仍没有有效的药物可完

7、全治疗Cx31突变引起的疾病。转录因子激活蛋白1(AP．1)是由Fos蛋白和Jun蛋白组成的异源二聚体，通过亮氨酸拉链(又称碱性拉链bZIP)与DNA结合。在相关皮肤病药物研发过程中发现，对于AP．1(JunB／c．Fos)信号转导通路的抑制可以恢复皮肤病相关突变体的功能，从而使疾病得到缓解。本课题以AP一1为作用靶点，在T-5224基础上成功设计、合成了小分子类似物抑制剂，并对这些化合物进行了生物活性评价，其中化合物10c显示了良好的活性(抑制率达83．14％)，但其具有明显的细胞毒性，还需进一步改造获得抑制效果更好无明显细