JAK3激酶抑制剂的设计、合成与筛选

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1、万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得云洼王些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：兰庚奸签字日期：19u，年3月l倜学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解丞洼兰些太堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津_T业大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、

2、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)靴论文作者张兰嗅开导师张<‰玉R签字u期：7口1r年3月1训签字u期：勺。l多年3月f-LH万方数据学位论文的主要创新点一、运用计算机辅助药物设计对JAK3激酶与托法替尼作用的活性位点进行分析，利用“Me．too”药物设计思路，通过拼合原理和生物电子等排原理设计了A、B、C三类化合物，并成功合成得到33个含氮稠环衍生物。这些新型结构化合物均未见文献报道，现正申请新化合物专利保护。二、体外细胞活性实验结果

3、显示，部分新化合物对HL一60细胞株有抑制作用，说明对于JAK．STAT信号传导通路有一定的阻断效果。其中，化合物A3、A5、B6的抑制作用明显，可以作为JAK3激酶抑制剂的先导化合物进行深入研究。万方数据摘要自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AD)是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫反应而导致自身细胞的破坏或组织的损伤所引起的疾病。JAK3激酶抑制剂托法替尼作为一种口服的小分子激酶抑制药物，具有口服性好、独特的作用机制：JAK激酶抑制剂作用于细胞因子网络核心部分、显效快、疗效优于现有DMARDs，与生物制剂相当等优点。但

4、该药物国内尚未进口，价格昂贵；另一方面存在选择性不高的问题：对JAK3激酶产生抑制作用的同时，对JAK2激酶也有抑制作用，引起人体血液系统的不良反应。本课题的研究目的在于设计、合成并筛选出能够作为JAK3激酶抑制剂的新型的选择性更高、安全性更好的含氮稠环类化合物。实验通过对己上市及文献报道的托法替尼结构式进行分析研究，采用“Me．too”药物研究思路、利用拼合原理、生物电子等排原理进行了以下的设计工作，设计思路一：保留原有母核片段，即吡咯并嘧啶基团，对除母核以外的连接基团进行替换。设计思路二：利用结构相似片段，对母核片段进行替换，即用可作

5、为生物电子等排体的吲唑基团或是喹唑啉基团替换吡咯并嘧啶基团进行结构改造，之后在替换后的母核基础之上，再参照设计思路一，对连接基团进行替换。这种设计方法扩大了专利的适用空间。在这两种思路的指导下，设计并成功合成了A、B、C三类共33个新型化合物，其结构均经1H-NMR和HRMS确证。A、C类化合物分别以4．氯．吡咯并嘧啶和4一氯．6，7．双(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮为母核，经过与连接基团进行亲核取代反应制得。B类化合物以2，3．二甲基．6．氨基．2氢．吲唑盐酸盐为原料，经氯乙酰氯进行乙酰化反应后真空干燥，得黄色2一氯_N一(2，3一二甲基．2

6、H．吲唑．6．基)乙酰胺固体，将其作为关键中间体，与连接基团经一系列反应得B系列化合物。体外细胞活性实验结果显示：部分新化合物对HL一60细胞株有抑制作用，说明其对于JAK／STAT信号传导通路有一定的阻断效果，即可以作为JAK3激酶抑制剂。其中，化合物A3、A5、B6对HL一60细胞株的抑制率较高，可以作为先导化合物进行深入研究。关键词：JAK3激酶抑制剂；托法替尼；合成；类风湿性关节炎；细胞活性万方数据ABSTRACTAutoimmunediseases(autoimmunediseases，AD)referstothebody’Si

7、mmunesystemtoitsantigenimmunereactionandcausesthedestructionoftheirowncellsortissuedamagecausedbythedisease．JAK3kinaseinhibitorfortheoccasionalmethod，asakindoforalsmallmoleculekinaseinhibitionofdrugs，havegoodoraluseabilityanduniquemechanismofaction：JAKkinaseinhibitors，eff

8、ectoncytokinenetworkcore，takeseffectquickly,curativeeffectissuperiortotheexistingDMARDs，beingcom