抗骨质疏松症化合物—p38α蛋白激酶抑制剂及v-atp酶抑制剂的设计、合成与生物活性筛选

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1、论文作者签名：至屡垫指导教师签名：论文评阅人1：评阋人2：评阅人3：评阅人4．评阅人5：双向隐名答辩委员会主席：选童鏖委员1：鲎菱委员2：整坚要员3：蕉童矗委员4：隆蕉蛊委员5：KinaseInhibitorsandN．觚PaseInhibitorsasAnti—Author’Ssignature：Supervisor’Ssignature：Thesisreviewerl：Thesisreviewer2：Thesisreviewer3：AnonvmousAnonymousThesisreviewer4：．anonymousThe

2、sisreviewer5：AnonymousChair：JingkangShen____●__-●_--____—--__●●--_-_______●__—_●-_●●_-—●●一一一____-___-____--_●_—_——●●●__●-_●________________一(Committeeoforaldefence)Committeeman1：Committeeman2：Committeeman3：Committeeman4．Committeeman5：Dateoforaldefence：2Q13：Q鱼：Q3嬲～～攀一

3、～一浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：矸茛凝签字日期：拗I弓年口6月纠日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解堂姿态鲎有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝望太堂可

4、以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：研厌颖导师签名：签字日期：2Df弓年D专月纠日签字日期：加l多年口舌月玎曰浙江大学博士学位论文致谢五年来，在各位老师同学以及我的家人的帮助下，才有了本毕业论文的诞生，在此论文完成之际，我想对所有曾经给过我帮助和支持的人们表示衷心的感谢。首先要感谢的是养育我的父母和培育了我的导师．俞永平教授。我的父母给了我无私的爱，我深知他们为我求学和生活所付出的巨大的牺牲和努力，

5、至今我一直无以为报，在这里仅表达我对他们的深深地思念和感恩。我的导师俞永平教授在学习和工作方面给了我大量的指导，让我学到了很多知识，俞老师对我的严格要求以及为人的诚恳都将使我终身受益。除此之外，还对我的生活给予关怀，使我可以顺利完成5年的学业，在此祝愿恩师身体健康，全家幸福!其次，感谢澳大利亚西澳大学的郑铭豪教授、上海交通大学的秦安、田波、蒋涛等人在生物活性筛选方面提供的支持与帮助。在他们的大力支持下，才能使药理实验顺利进行，也让我的科研工作得以良好地开展。感谢药学院的陈建忠老师、章国林老师、黄佩芳老师等所有帮助和鼓励过我的老师

6、。是各位老师热情无私的帮助让我在学>-j与生活方面获益良多，在此祝愿各位老师工作顺利。感谢实验室的胡章师兄、谢进文师兄、贾平师兄、吴建伟师兄、叶苇师兄、欧阳竟峰师兄、欧丽丽师姐、马婷师姐、丁文波师姐、吴旭玲师姐、张耀红、张良、陈文腾、胡苗、邵加安、李智、陈俊、俞玩玩、刘巢、黄卫等人在科研上对我的帮助与鼓励，与大家共同相伴的5年将是我一生中最美好的回忆。感谢我的女朋友麻笑芬在我的求学期间给予的支持与照顾。十年的风风雨雨，是你的陪伴让我对明天更加充满期望。感谢我的室友沈海俊与潘利强在日常生活上给予的支持与帮助。最后，感谢所有帮助过我

7、和关心我的人。浙江大学博士学位论文摘要骨质疏松症是一种由于人体内成骨细胞与破骨细胞活性失衡引起的功能性疾病。主要表现为骨质的连续丢失导致骨骼变得疏松易碎。随着人口老龄化到来，骨质疏松症已经是一种世界性健康问题。骨质疏松症与糖尿病、老年性痴呆一起被列为世界性三大老年疾病。破骨细胞对骨的过度吸收是骨质疏松症发病的直接原因。随着年龄的增长，骨质的补充变得异常艰难，因此如何抑制破骨细胞的骨吸收变成了研究的热点。目前，抑制破骨细胞分化成熟和阻断破骨细胞对骨吸收陷窝的酸化是开发治疗破骨细胞引起的相关骨疾病药物的重要策略。p38MAPK信号通

8、路是破骨细胞分化成熟过程中极为重要的信号通路之一，因此对特异性p38a蛋白激酶抑制剂的寻找便成了抗骨质疏松药物研发的热点。本文以SCl0469先导化合物，辅助以计算机分子柔性对接，共设计并合成133个化合物，其中的部分化合物进行了初步的生物活性筛选。筛选结果表明