塞来昔布增强kbvcr细胞对长春新碱敏感性与诱导凋亡的相关性研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文塞来昔布增强KB／VCR细胞对长春新碱敏感性与诱导凋亡的相关性研究StudyontheeffectofcelecoxibenhancingchemosensitivityandinducingapoptosisofKBNCRcelllines课题来源：广东省自然科学基金项目(10151051501000101)广东省自然科学基金项目($2011010003841)学位申请导师姓专业名培养类培养层辑柱学人黄艳青名李伟忠主任医师称口腔临床医学型学术型次硕士研究生院口腔医学院

2、2013年3月20日广州硕士学位论文～锄嘲塞来昔布增强口腔癌KB／VCR细胞对长春新碱敏感性与诱导凋亡的相关性研究硕士研究生：黄艳青指导老师：李伟忠教授主任医师摘要13腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinima，oscc)是头颈部常见的恶性肿瘤，约占口腔恶性肿瘤的80％以上。近年来，其发病率明显增高，且发病低龄化，已成为威胁人类健康的重要因素之一。目前，口腔癌的治疗以手术为主，辅助放射治疗及化学治疗。但由于多药耐药(Multidrugresistant，MDR)的产生，导致癌细胞对

3、化疗药物敏感性降低，而研究证明，肿瘤细胞这种多药耐药的产生，不但与包括P一糖蛋白(P·glycoprotein，P-gp)在内的膜泵出蛋白的过表达密切相关，同时与癌细胞的抗凋亡作用增强有关。P—gp是ATP一结合盒超家族(ATP-bindingCassettesuperfamily，ABC)的--种跨膜磷酸糖蛋白，由人类MDR-I基因编码。许多研究证实，不同个体之间的MDR-I基因存在差异，但在治疗前MDR-I基因的多态性并不影响细胞对药物的转运和患者病情的发展。当肿瘤细胞长期与抗肿瘤药物接触时，MDR

4、-I基因被诱导扩增并且大量表达P-gp。P—gp具有ATP依赖性药物外排泵的功能，其作用底物可以是内源性的物质(如细胞因子、类固醇激素等)，也可以是外源性的物质(如化疗药物等)。P-gp可以将大量化合物，尤其是水合阳离子化合物从细胞内泵至细胞外间隙，从而导致细胞内P．gp作用底物浓度的降低，直接降低药效。当肿瘤细胞与抗肿瘤药物接触时，脂溶性药物通过浓度梯度而进入细胞内，在细胞内药物与P-gp结合后，P·gp通过水解ATP获得的能量可将细胞内的化疗药物逆浓度阶梯排出细胞外，从而不断降低细胞内的药物浓度，使

5、药物对中文摘要肿瘤细胞的毒副作用减弱，甚至消失，最终产生耐药性。P．gp并不是人体的异常蛋白，其可在多种组织中表达，如脑、肝、肠道、肾脏、肾上腺和睾丸等，还可在外周血白细胞上表达，包括T、B淋巴细胞和自然杀伤细胞等。不同组织细胞中P．gP的作用不同，如在肠道主要影响药物的吸收，在肝脏和肾脏则影响药物的代谢与排除，在中枢神经系统和循环系统则影响药物的分布，它可降低细胞内的药物浓度从而保护机体免受药物的损害。但在人恶性肿瘤的研究中发现，P．gP的表达水平与肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性降低密切相关。环氧化酶(C

6、yclooxygenase，COX)又称前列腺素内过氧化物合成酶(Prostaglandinendoperoxidesynthase，PGEs)，是催化花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandin，PG)过程中的限速酶，直接影响PG的合成并参与机体的许多生理和病理过程。目前发现COX有两个亚型，即COX．1和COX．2。COX．1是一种持续表达于许多组织细胞内的“结构酶”，能促进生理性前列腺素的合成，维持和调节组织细胞正常的生理活动，在维持自身稳定等方面具有重要的作用，如保护胃黏膜、调节肾血流量

7、及血小板功能等。COX．2又称前列腺素内过氧化物合成酶．2，是COX的诱导型。除了在中枢神经系统、肾脏和精囊，大多数正常组织中检测不到COX．2，但当机体受到不同的炎症反应和促有丝分裂刺激后，便可产生COX．2，催化合成PG并参与炎症反应。各种生长因子(EGF、PDGF)、致炎细胞因子、内毒素、一氧化氮、致癌剂、胆汁酸和紫外线等均为COX．2表达的刺激因素。目前认为，COX．2的过表达与包括口腔癌在内的恶性肿瘤的发生、发展有关，其影响的方面包括肿瘤发生、细胞外基质的黏附性增强、抗细胞凋亡作用、降低E．c

8、ad_herin和TGF．132受体的表达以及增强Bcl．2蛋白的表达等。此外COX．2的过表达还与调节细胞生长、分化以及大量产生血管生成因子产生从而刺激血管形成有关。细胞凋亡是细胞内在的决定细胞发育和组织平衡的一个重要机制，对于维持细胞衰老死亡和细胞增殖之间的平衡具有重要意义。细胞凋亡与细胞分裂、细胞分化类似，受细胞内多种基因的调控，是一个级联式基因表达的结果。Bcl-2Ⅱ硕士学位论文是致癌基因的一种，它与延长细胞寿命、肿瘤进展和抑制凋亡