塞来昔布与阿霉素对raji细胞增殖与凋亡作用及机制研究

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1、原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：越日期：丑年勘堂日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息

2、研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名导师签名弛期：尘年二月笋硕士学位论文第一章前言恶性淋巴瘤是血液系统常见的肿瘤之一。近年发病率有增高趋势，然而其病因及发病机制尚未阐明。虽然随着治疗方案的不断改进，新的治疗方法(如：靶向分子治疗，异基因骨髓移植等)的出现，使本病的缓解率和长期无病生存率有一定程度地提高，但仍存在化疗反应和多药耐药等问题，影响本病的预后，这就要求我们进一步寻求对恶性淋巴瘤的更多有效的防治措施，为恶性淋巴瘤的治疗开辟新的途径。流行病学资料提示非甾体类抗炎药(NSAIDs)对癌症具有一定的预防和治疗作用。研究报道，规律服用某

3、些NSADs如阿斯匹林、布洛芬、塞来昔布等可明显降低人群结肠癌【l】、乳腺癌【2】、前列腺癌【3】的发病率和死亡率，减小家族性腺瘤性息肉【4】的息肉体积和数量。塞来昔布(Celecoxib)是一种近年来新上市的NSAIDs，是选择性COX．2抑制剂，主要用来解热镇痛和抗风湿治疗，在美国已经批准应用于家族性息肉的治疗。进一步研究显示，在食管癌【5】、胃癌16】、结肠癌川、肝癌【8】，胰腺癌‘91、肺癌‘1伽前列腺癌【1u等肿瘤中，COX一2mRNA或蛋白明显高表达，其表达强度与肿瘤组织学类型和分化程度有关，而COX．1水平则无明显改变。因此人们作了大量NSAIDs对肿瘤作用的研究。许多细胞学实

4、验都在力图揭示NSAIDs在肿瘤发生、发展中的作用及其作用机制。目前认为，NSAIDs主要通过(1)环氧化酶依赖性途径(cox—dependentpathway)：抑制前列腺素物质尤其是前列腺素E2(PGE2)产生一选择性COX一2抑制剂与非选择性COX一2抑制剂均可抑制前列腺素物质尤其是前列腺素E2(PGE2)产生【l21，已经证实了COX．2产生的PGE2刺激细胞增殖【131。特异性COX．2抑制剂NS398抑制细胞增殖和COX．2活性的作用比非特异性COX．2抑制剂吲哚美辛更强。PGE2刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)，从而诱导肿瘤血管生成与血管新生，为肿瘤的生长提供营养，同时为肿

5、瘤的扩散做准备；抑制活性物质产生一在持续的前列腺素合成过程中，许多中间产物具有高度活性，包括自由基如活性氧等，能与生物大分子DNA等作用【14】，导致细胞突变可能性增加，NSAIDs可抑制该类物质产生；抑制雌激素合成—COX一2催化花生四烯酸产生前列腺素过程中，可以促进芳香化酶途径的雌激素合成增加，雌激素增加促进细胞分裂，而缺乏细胞凋亡【l5】；减少PG前体物质的产生—_NSADs可抑制细胞质中磷脂酶A2(PLA2)mRNA的表达，阻断前列腺素的前体物质花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少，从而抑制肿瘤的生长；(2)环氧化酶非依赖性途径(cox—independentpathway)-塞来昔

6、布可诱导细胞凋亡，其程度与COX的表达无相关性。它减少cyclinA，cyclinB1和CDK．1(cyclin—dependentkinase．1)的表达，增力nP27、P21的表达，对COX表达升高和缺乏的结肠癌的抑制效应无差别n引，说明有非COX依赖的途径作用。NSAIDs硕士学位论文第一章前言产生的细胞毒作用与COX表达无关，出现细胞毒作用时的药物浓度远大于抑制COX所需的浓度，对吲哚美辛进一步研究发现，其诱导细胞凋亡通过释放细胞色素C(cytochromeC)和凋亡诱导因子(apoptoticinducingfactor，AIF)，激活caspasetl引。另一些COX一2非依赖性

7、机制涉及激活蛋白激酶Gtl8,19]，抑制核因子．KB[20,21】，下调抗凋亡蛋I刍BCL．XL[22,231，抑制PPAR．6[24,251，激活PPAR．Y[26,27】。NSAIDs对恶性淋巴瘤的作用也逐渐引起人们的兴趣。在难治性或复发性非霍奇金淋巴瘤患者中使用大剂量塞来昔布(400mg，2次／日)和小剂量cyclophosphamide(50mg，17久／H)进行化疗前预处理，化疗的效果明显改善，提