地西他滨对多发性骨髓瘤细胞株u266、淋巴瘤细胞株jurkat增殖凋亡影响的实验研究

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1、河北医科大学’学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获发热研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任研究生签名：彳嚷剔磁立．加乃年z月27‘日鞑二河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审

2、定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研警各嚼可甏剔醛羲矽序年≥月坷日目录愀33㈣701㈣6Y2中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5研究论文地西他滨对多发性骨髓瘤细胞株U266、淋巴瘤细胞株Jurkat增殖凋亡影响的实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．10日IJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一10材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··17附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··24讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··28结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·31综述恶性淋巴瘤应用去甲基化药物治疗研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·42个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·43中文摘要地西他滨对多发性骨髓瘤U266、淋巴瘤细胞株Jurkat增殖凋亡影响的实验研究摘要目的：地西他滨(decitabine，DAC)，是一种核苷类似物，磷酸化的地西他滨参与DNA合成，然后与DNA甲基转移酶(D№压Ts)共价结合，抑制DNMTs活性，从而达到DNA去甲基化，激活抑癌基因最终可起到肿瘤细胞分化或凋亡的作用。FDA已经正式批准地西他滨用于治疗骨髓增生异常综合征(佃S)。地西他滨对难治性急性髓系白血病的治疗近期也屡见报道。而地西他滨对淋巴系统肿瘤的治疗研究报道较少。国内外研究已证实淋巴瘤患者及其细胞系中存在异常的高度甲基化，经常发生

5、于富于CpG岛的肿瘤抑制基因(如P15INK4B基因，SHP．1基因，P53基因)启动子区，并导致该基因的沉默。基础研究表明DAC能够诱导淋巴瘤细胞株Raji中P15INK4B基因去甲基化并使其表达增强，从而抑制肿瘤细胞增殖。最近研究显示，Gore和Garcia--Manero分别报道用5．氮胞苷和丁酸苯酯、地西他滨和丙戊酸(丁酸苯酯、丙戊酸为组蛋白乙酰化酶抑制剂)联合用药，对白血病和T细胞淋巴瘤患者进行一、二期临床试验时均显示出明显的协同效应。并有研究显示在体内，地西他滨能增加细胞对生物治疗的敏感性，如维甲酸，并增加凋亡因子的表达。多发性骨髓瘤(MultipleMy

6、eloma，MM)，为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，依现在医疗水平仍未能达到治愈。T细胞淋巴瘤(T．celllymphoma)，即T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)好发于亚洲地区，与B细胞来源的NHL一样具有侵袭性，是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，预后更差。虽T细胞NHL经常规治疗后部分患者达到缓解，但缓解期短，短期之内可出现复发或进展，目前复发或难治性T细胞NHL，尚无标准的挽救治疗方案。需寻找有效药物及其联合治疗方案以提高T细胞淋巴瘤患者疗效及改善预后。当前表观遗传学对肿瘤的治疗作用越来越受到关注，其中主要包括去甲基化治疗。为进一步探讨地西他滨对淋巴系统

7、肿瘤细胞增殖及促凋亡的机制，本实验选用多发性骨髓瘤细胞株U266，人类T细胞淋巴瘤Jurkat细胞株，中文摘要分别观察地西他滨对U266细胞株，Jurkat细胞增殖的抑制以及诱导凋亡作用及影响。此外，T淋巴细胞参与免疫应答，它们在对肿瘤细胞的杀伤以及抑制肿瘤生长中起着不可忽视的作用。T淋巴细胞可分为T辅助淋巴细胞(Th)矛nT杀淋巴细胞(Tc)两大类。Thl型细胞因子包括INF．Q、IL一2和肿瘤坏死因子13(tumornecrosisfactor-13，TNF．B、)介导细胞的免疫应答，对机体抗病毒、抗肿瘤起着重要的作用；TH2类细胞因子主要包括，