去氧氟尿苷和尿嘧啶类衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterDesign，SynthesisandVitroEvaluateAntitumorActivityofDoxifluridineandUracilDerivativesByJiabinQiaoSupervisor：ViceProf．ChunliWuMedicinalChemistrySch001ofPharmaceutialScienceMay，2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果

2、。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表

3、、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日摘要去氧氟尿苷是5．氟尿嘧啶(5．FU)衍生物类抗肿瘤药物，作为5．FU的前体药物，对肿瘤细胞有选择性作用，大大降低了5-FU用药带来的毒副作用，是抗代谢药物中开发的比较成功的药物之一。本论文对去氧氟尿苷的合成工艺进行了优化，并且以5．FU为先导化合物，利用点击化学(ClickChemistry)反应合成了几个系列的含有l，2，3．三氮唑的尿嘧啶类衍生物。这类衍生物的合成为该类物质构效关系的进一步研究奠定了基础。主

4、要工作如下：一、以5-FU为原料，经过TMS(三甲基硅)保护、与四乙酰核糖缩合、皂化反应、异丙叉基保护、Ts(x,J-甲苯磺酰)保护、碘代、脱丙叉基、还原脱碘等八步反应合成了去氧氟尿苷，并对其进行了工艺优化。第二步缩合反应调整了投料比及后处理方法提高了收率。第四步异丙叉基保护改变了反应条件，使得条件简便易于操作。合成碘代物之前先用Ts保护，反应简便，用到的试剂廉价，后处理方便，提高了收率。第八步反应是最关键的一步，经过反复探索最终以雷尼镍催化加氢反应条件最好。二、根据三氮唑化合物有广泛抗肿瘤生物活性，合成了含有1，2，3．三氮唑的尿嘧啶类系列衍生物。以

5、5-FU、去氧氟尿苷及其合成过程的中间体为原料，经过与溴丙炔发生N．烃基化反应，再与叠氮化合物发生点击反应制得系列含有l，2，3一三氮唑的尿嘧啶类衍生物。并对所有衍生物的体外抗肿瘤活性实验进行了研究，主要选择了人肝癌细胞HePG2、人胃癌细胞MGC．803和人食管癌细胞EC．109三种肿瘤细胞系，实验结果显示部分衍生物有一定的抗肿瘤活性，对此类物质的构效关系研究起到了进一步的推动作用。本论文中共合成化合物47个，其中38个化合物未见文献报道。所有的化合物都经过1HNMR、13CNMR和瓜进行了结构确证。关键词：药物化学；合成工艺；去氧氟尿苷；尿嘧啶衍生

6、物：1,2，3．三氮唑；抗肿瘤活性评价abstractAbstractDoxifluridine，asthe5-fluorouracil(5一FU)’Sprodrug,isoneofthemostsuccessfuldrugsinantimetabolitesdevelopment，ithasselectiveeffectontumorcells．Itsantitumorselectivelygreatlyreducedthe5一FU’Ssideeffects．Inthisthesis，weoptimizedthesynthesisprocessofd

7、oxifluridine，andseveralseriesofuracilderivativescontaining1,2，3-triazoleringweresynthesized．ThisresearchCallenrichthestructure-activityrelationship(SAR)of5-FU．Inthefirstpart，doxifluridinewassynthesizedfrom5一FUbyeightsteps．ThereactionprocessincludedTrimethylsilyl(TMS)protection,c

8、ondensationwithtetraacetylribose，saponification