丁苯酞和利鲁唑对hsod1g93a转基因鼠影响的对比研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：互月彳?师签章：fP俞二级学院签山f、研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包括其他人已

2、经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：互局彳．翩肄。匕㈣jJ嗜Ft沙fj钲弓日．z目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯j⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6研究论文丁苯酞和利鲁唑对hSODlG93A转基因小鼠的影响对比研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11HIJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ll材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26综述丁苯酞与神经系统疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38中

4、文摘要丁苯酞和力如太对hSODl嗍转基因小鼠影响的对比研究摘要目的：肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种选择性侵犯运动神经元的致命性、进行性神经系统变性疾病，表现为上、下运动神经元同时受损的混合性瘫痪，临床表现主要为缓慢进展的四肢无力，患者逐渐丧失运动功能，累及其呼吸肌，导致其因呼吸机麻痹或者并发呼吸道感染而死亡。ALS预后不良，罹患该病的患者，多于发病后3至5年内死亡。其发病机制至今尚未完全清楚，可能与神经突触内谷氨酸的兴奋毒性、氧化应激、神经营养因子缺乏、自身免疫反应等多种因素

5、有关。目前利鲁唑是第一个成功延长患者生命的药物，可延缓ALS患者气管切开前时间，及肌无力的恶化程度。但利鲁唑不能逆转该病病程，并且价格昂贵，许多患者在用药过程中因为经济原因而不能坚持用完整个疗程，不利于疾病的治疗。丁苯酞(NBP)已应用于急性脑梗死的基础研究和临床治疗中，并取得了较好的效果。在其作用机制中，它除了能改善缺血区微循环和维护线粒体结构和功能以外，还能阻断缺血性脑损伤多个病理环节，亦能抑制细胞凋亡和谷氨酸的释放等，从而达到神经保护的作用。本实验旨在比较利鲁唑、丁苯酞、两药合用这三种不同给药方法对hSODlG93A转基因鼠

6、的运动功能及生存期的影响及疗效差别。转轮实验、脚印分析及抓力实验等行为学测定方法可从不同层面评估ALS小鼠的运动功能，而记录小鼠的存活天数则用于生存期的比较。通过统计不同组小鼠的上述指标，从而得到该病治疗方案的新启发。方法：1动物分组及给药方法hSODlG93A转基因小鼠96只，随机分为丁苯酞+利鲁唑组(后称合用药组)、利鲁唑组、丁苯酞组、对照组，每组24只，雌雄各12只。将丁苯酞纯品稀释于实验专用玉米油中，制成180mg／ml的丁苯酞溶液备用，于小鼠6周龄时开始，按照180mg／kg的剂量对丁苯酞组小鼠进行灌胃，对照组给予同等量

7、10ml／kg的玉米油，每天一次。利鲁唑组按照100ug／ml中文摘要的浓度溶于小鼠的日常饮用水中，合用组小鼠在丁苯酞灌胃的同时饮用溶有利鲁唑的水。2行为学观察：每一组小鼠从第10周起每周进行行为学测定，于90天和120天时记录下数据，测试之前对小鼠进行5天的适应性训练。2．1转轮实验将小鼠放在直径为30mm的滚轴上，设定好参数后滚轴开始旋转，在180s内转速由lrpm逐渐增至30rpm，每只小鼠重复测定3次，记录下小鼠在滚轴上持续运动不掉落的时间(以秒计数)，取最长的一次记录。2．2脚印测量将小鼠放入长50cm，宽5cm的木制凹

8、槽里面，凹槽底面铺上长宽与之相当的纸带，用不同颜色墨汁涂染小鼠的后肢脚掌，使得其在纸带上跑动时能留下前后掌两种不同颜色的印迹。然后将小鼠放入凹槽的一端，驱赶小鼠前进使其运动到另一端，之后找出小鼠留在凹槽底纸带上的3个连续跑动时的脚印(刚起步时的脚印