共刺激分子icosicosl在类风湿性关节炎患者外周血淋巴细胞的表达及临床意义

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1、硕士学位论文论文题目共刺激分子ICOS/ICOSL在类风湿性关节炎患者外周血淋巴细胞的表达及临床意义研究生姓名王婷指导教师姓名张学光专业名称免疫学研究方向自身免疫论文提交日期2013年05月指导小组成员刘翠平博士共刺激分子ICOS/ICOSL在类风湿性关节炎患者外周血淋巴细胞的表达及临床意义中文摘要中文摘要类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是累及关节滑膜的慢性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现。当累及关节软骨和骨质时，逐渐形成关节畸形和强直，导致关节功能丧失，其发病机制复杂至今尚

2、未完全清楚。ICOS/ICOSL是一对重要的共刺激分子，属于B7/CD28家族。ICOS分子在活化的T细胞表面表达上调，与其配体ICOSL分子相互结合后能促进T细胞的活化和增殖，从而在机体免疫应答中发挥重要的调节作用。此外，ICOS/ICOSL信号是B细胞分化成熟的重要信号，该信号的缺乏会导致机体T细胞依赖性的B细胞反应严重受损。目前普遍认为，在RA的发生、发展过程中，由于T、B细胞的过度活化使得自身抗体大量合成最终导致全身多个部位发生慢性炎症，鉴于ICOS/ICOSL信号诱导活化T淋巴细胞从而可能参与RA的免疫紊乱和免疫损伤，本文拟检测RA

3、病患者外周血淋巴细胞亚群ICOS/ICOSL分子的异常表达并分析其临床意义。+【目的】检测初发RA病患者外周血淋巴细胞亚群的变化，同时检测CD4T++细胞ICOS的表达、CD14单核细胞和CD19B细胞上ICOSL的表达，并探讨ICOS/ICOSL与临床检测指标的相关性，进一步分析ICOS/ICOSL信号对于诊断和治疗RA的潜在临床意义，探讨机体中该共刺激信号途径介导的免疫功能异常在RA发生发展中的生物学作用。【方法】选取RA患者手术切除的滑膜组织标本作为研究对象，同时以骨关节炎患者（OA）和健康人（NC）的滑膜组织为对照，运用免疫组化的方法

4、检测ICOS/ICOSL在RA患者滑膜组织中的表达特性。此外，选择85例初发RA病患者新鲜外周血作为实验组，同时选取50例健康人(NC)、30例骨关节炎患者（OA）外周血作为对照组。通过流式细胞术检测RA患者外周血淋巴细胞亚群的异常变化。通过流式细胞术和real-timePCR的方法，从分子和基因两个不同水平检测ICOS/ICOSL分子在外周血和滑膜液中淋巴细胞亚群表面的表达情况。根据RA临床病情活动性，把初发RA病患者分为活动组和缓解组，用统计学方法分析不同I中文摘要共刺激分子ICOS/ICOSL在类风湿性关节炎患者外周血淋巴细胞的表达及临

5、床意义组间ICOS/ICOSL表达的差异。选择15例初诊后跟踪治疗RA病患者新鲜外周血作为实验对象，通过上述流式细胞术检测治疗前后RA病患者外周血淋巴细胞亚群数量的变化和ICOS/ICOSL在各淋巴细胞亚群的表达变化。用统计学方法分析RA病患者外周血ICOS/ICOSL的表达变化及其与临床检测指标的相关性。检测数据用SPSS13.0软件进行统计学处理，组间比较采用t检验分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。图表绘制利用GraphPadPrism5.0软件。【结果】（1）免疫组织化学分析结果显示，与OA和NC的滑膜组织相比，RA患者滑膜组织

6、可见ICOS/ICOSL分子的阳性表达。(2)初发RA患者关节腔滑液++中CD4淋巴细胞上ICOS的表达和CD14单核细胞ICOSL的表达水平均显著高于骨关节炎患者。（3）real-timePCR结果显示，RA患者外周血中ICOS/ICOSL的mRNA的表达水平均显著高于OA对照和健康对照组。（4）类风湿性关节炎患者+++-与健康人相比，CD4T细胞数量显著增加，CD19B细胞百分率以及CD4CD28+自身反应性T细胞百分率均显著提高；与OA和NC相比，RA患者CD4T细胞++上ICOS表达和CD14单核细胞ICOSL呈上调性表达，CD19B

7、细胞表面ICOSL表达显著高于健康对照组。（5）类风湿性关节炎按病情活动性分为急性活动期和+慢性缓解期，结果显示急性活动期外周血CD19B细胞百分率显著高于缓解期患++者，且活动期RA患者CD14单核细胞和CD19B细胞表面ICOSL的表达水平更为显著；通过收集临床病理资料并作相关性分析，显示RF阳性的RA患者++CD4T细胞表面ICOS的表达和CD19B细胞上ICOSL的表达均高于RF阴性患者但与RF的滴度并无显著相关性，本研究在与其他临床检测指标CRP、抗CCP、ESR等相关性分析中发现，ICOS/ICOSL的表达与其他指标未见相关性，表

8、明ICOS/ICOSL与RA患者的病情活动之间无相关性；与治疗前相+-+比，同一患者治疗后外周血CD4CD28自身反应性T细胞显著降低,CD4T细++胞表面ICOS