hgf通过促进dnmts表达影响肝细胞肝癌的恶性表型及预后的研究

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2、学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦f-J；k学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。()2．不保密，适用上述授权。(请

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4、缺乏完整认识，深入阐明其发生、发展和转移复发的精确分子机制是目前肝癌研究的重要方向。目前普遍认为HCC的发生是多因素、多途径、多步骤长期作用的结果。在多种致癌因素作用下，如HBV(HepatitisBvirus)和HCV(HepatitisCvirus)感染、黄曲霉毒素Bl(aflatoxinB1，AFBl)摄入、酗酒和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)等，伴随着肝细胞损伤和肝脏微环境恶化，从而导致机体遗传学和表观遗传学的累积性改变，最终造成HCC的发生

5、，因此肝脏微环境的改变与肝癌的发生发展紧密相关。在恶化的肝脏微环境中，异常表达的肝细胞生长因子(HepatocyteGrowthFactor，HGF)、胰岛素样生长因子(Insulin-likeGrowthFactor，IGFs)、转化生长因子．D(TransformingGrowthFactor-J3，TGF．p)等细胞生长因子，通过结合肝细胞表面相应受体而激活一系列信号转导通路，在肝癌发生发展中起重要促进作用。以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传网络作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介，直接调控基因

6、表达，决定细胞增殖、分化。DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传学重要的修饰形式，其中DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases，DNMTs)是催化DNA甲基化造成抑癌基因表达沉默的重要调控分子。HCC中常表现出整体基因组广泛性的DNA低甲基化，而在很多抑癌基因启动子的CpG岛位点却发生特异性DNA高甲基化，提示DNA甲基化机制在导致抑癌基因沉默及恶性肿瘤的发生发展中起到重要作用。然而，肝脏微环境中细胞因子(如HGF)在肝细胞的表观遗传中产生了怎样的影响，以及是如何通过表观遗传学机制来调控肝癌恶性表

7、型和预后的尚未清楚。因此，本研究从HGF调控DNMTs或DNA甲基化状态的可能机制入手，来研究其对HCC恶性表型及预后的影响。在本课题中，主要从三个方面进行研究：(1)DNMTs在HCC临床样本中的表达及其临床意义；(2)DNMTs对HCC细胞系恶性表型的影响；(3)HGF如何调控DNMTs表达及其可能机制探讨；(4)HGF通过DNA甲基化机制调控的基因表达谱分析和相关靶基因鉴定。结果显示，DNMTl和DNMT3B在HCC组织中表达明显上调，与瘤旁组织比较，表达上调比例分别为83．15％(74／89)和85．39

8、％(75／89)，并且表达量与生存期、甲胎蛋白(0【．fetoprotein，AFP)含量和病理分期等关键临床指标密切相关。同时，分析发现DNMTl表达上调与AKT通路激活呈正相关。在HCC细胞模型中发现，HGF能够明显上调DNMTl和DNMT3B蛋白水平表达，并能够调控细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡和迁移等恶性表型。通过甲基化芯片和表达谱芯片分析，筛选并鉴定了多条通过HG